血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

2010 年，化名為黛比被診斷出患有三陰性乳癌時，她知道她的 DNA 可能在她的三陰性乳癌中佔有重要的角色。黛比在阿根廷布宜諾斯艾利斯長大，小時候，她的母親和三位姑姑都先後因為乳癌、卵巢癌而去世。於是黛比的腫瘤醫生在知道她的家族癌症病史後，將她轉介給了一位遺傳諮詢醫師。遺傳諮詢醫師遺傳憑藉基因檢測診斷黛比患有 BRCA 基因突變，這使其一生中乳癌的風險增加 72%。

遺傳因素已經被證明會導致攜帶遺傳基因突變者，罹患乳癌和卵巢癌的風險增加。

根據美國臨床腫瘤醫學會，針對遺傳型家族性癌症症候群 (Inherited Familial Cancer Syndrome)的定義如下，由於單基因發生致病性的突變，導致有很高的罹癌風險。先天上如果遺傳到這些突變的基因(遺傳性基因突變者) ，會在不同程度上增加罹患某些特定癌症的風險，並有可能再遺傳給下一代。

在眾多的遺傳型家族性癌症症候群 (Inherited Familial Cancer Syndrome)，其中以遺傳性乳癌與卵巢癌症候群（Hereditary breast and ovarian cancer syndrome，簡稱HBOC）最為普遍。

遺傳型家族性癌症症候群一定要有癌症家族史嗎?

有一個 36 歲且沒有乳癌家族病史的人，於遺傳基因檢測發現其BRCA2基因陽性。這個遺傳乳癌基因是來自她的父親，父親只有一個妹妹，姑姑沒有遺傳到這種基因，所以沒發生乳癌。而這個遺傳乳癌基因是從他的祖父那裡遺傳下來的，所以這種基因以前從未出現過，因為它是透過一個小家庭中的男性成員遺傳下來的。

接下來來認識甚麼是遺傳性乳癌與卵巢癌症候群?

遺傳性乳癌與卵巢癌症候群有9成以上是源自於遺傳性BRCA1或BRCA2基因的變異，這兩個基因皆屬抑癌基因（Tumor-suppressor gene），負責修復損壞的DNA。而除了BRCA1和BRCA2基因的致病性突變外，許多基因突變也都會參與遺傳性乳癌與卵巢癌症候群有關。

而遺傳性乳癌與卵巢癌症候群（HBOC）是在與遺傳相關的家族成員中，乳癌、卵巢癌和其他癌症的發生高於正常機率，HBOC佔遺傳型家族性癌症症候群的90％。

遺傳性乳癌與卵巢癌症候群(HBOC)這個名字可能會引起誤解，因為它暗示這種遺傳的癌症發生之易感性，好像是只存在於女性中。實際上，所有性別都有相同的基因突變率，而屬於遺傳性乳癌與卵巢癌症候群之家族成員，不是只會容易罹患乳癌與卵巢癌症，也容易罹患其他癌症，包括前列腺癌和胰臟癌。

已知的最常見的遺傳性乳癌與卵巢癌症候群致病性突變是BRCA1和BRCA2基因，BRCA1和BRCA2基因主要與乳癌與卵巢癌較有關聯，BRCA1的突變與卵巢癌的風險有39-46％相關，而BRCA2的突變與卵巢癌的風險有10-27％相關。因而會產生較高的乳癌和卵巢癌發病率，但其他相關癌症的發病率也會上升。

並非所有發生多案例的乳癌和卵巢癌家族，都是攜帶有BRCA1或BRCA2遺傳性突變。還有其他與罹患乳癌和卵巢癌風險增加的相關基因，例如:TP53，PTEN，CDH1，ATM，CHEK2或PALB2抑癌基因等的突變。所以遺傳癌症基因檢測，是應該包括除了BRCA1或BRCA2以外的多樣基因檢測平台。

其他與遺傳性乳癌與卵巢癌症候群已被鑑定出的基因，包括：

MLH1，MSH2，MSH6，PMS2：是導致Lynch症候群的突變基因，會使個體處於卵巢癌發生的風險。

TP53：TP53突變會引起Li-Fraumeni症候群。 具有該突變基因的年輕女性中，發生乳癌的風險會特別高，儘管這種情況很罕見，但在30歲以下就發病乳癌的女性中，有4％的女性患含有該基因突變。

PTEN：PTEN突變會導致Cowden症候群，在大腸中產生錯構瘤（良性息肉），皮膚生長和其他臨床體徵，並增加罹患許多癌症的風險。

CDH1：CDH1突變與小葉性乳癌和胃癌有關。

STK11：STK11突變，會發生極為罕見的Peutz-Jeghers症候群，導致其容易患乳癌、大腸癌和胰臟癌。

CHEK2： 每40個北歐人中，大約有1個人具有CHEK2基因的突變，使其成為常見突變基因。 在美國拉丁裔中，CHEK2也是繼BRCA之後最頻繁突變的基因之一。 被認為具有中等風險的突變，它可能使攜帶者一生中罹患乳癌的風險增加一~兩倍，並且還會增加大腸癌和前列腺癌的風險。

ATM：ATM基因突變導致共濟失調性毛細血管擴張； 女性帶因者罹患乳癌的風險大約是正常人的兩倍。

PALB2：研究對這種基因突變的風險估計有所不同，並且該基因突變的頻率在不同人群中可能有所不同。 它可能是中等風險，或與BRCA2同屬高等風險。

而目前大約有45％的遺傳性乳癌與卵巢癌症候群病例，其涉及的基因還是無法鑑定或多個基因。

認識乳癌和卵巢癌發生的元凶之一 遺傳性乳癌和卵巢癌症候群（HBOC）

遺傳性乳癌和卵巢癌症候群（HBOC）是與乳癌和卵巢癌相關的最常見的遺傳症候群，HBOC的發生與BRCA基因突變相關，而基因BRCA1和BRCA2的功能是擔任當體內雙股DNA斷裂修復的任務，是一種重要的抑癌基因。BRCA突變的遺傳方式是體染色體的顯性遺傳。

而某些族群的BRCA突變風險比普通族群高得多，其中包括Ashkenazi猶太人，加拿大法裔和冰島人群。這是因為founder效應，是因為地理或生殖隔離的原因而導致遺傳族群多樣性的下降。

在美國一般的非猶太人口中，與Ashkenazi猶太人口相比，遺傳性BRCA基因突變的風險只有1/400，而Ashkenazi猶太人口的風險則為1/40。

根據“兩次打擊”的假說，當BRCA基因出現遺傳性突變，也就是在該基因的一個拷貝中的突變是遺傳來的，而然後第二個拷貝會因為經歷了體細胞的後天性突變-即第二次打擊，這會讓帶因者的表型受到影響，導致罹患卵巢癌、乳癌、甚至是胰臟癌或攝護腺癌的風險會提高。

BRCA1和BRCA 2基因會製造抑制腫瘤的蛋白，在雙鏈DNA斷裂的同源重組的修復中發揮​​作用。 同源重組的修復機制會在細胞週期的S和G2期中，保護增殖細胞中基因組的完整性。 而BRCA1在DNA修復中具有多種功能，包括識別DNA的損傷，檢查點的活化和募集DNA修復蛋白。另外， BRCA2則藉著招募RAD51重組酶（RAD51）募集到雙鏈DNA的斷裂處，來進行同源重組的修復。

當BRCA1和BRCA2基因的改變，會導致乳癌的高穿透性BRCA1和BRCA2基因出現突變，確實會導致不同的臨床表型。

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