血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

在美國卵巢癌患者約有7％-25％是因為遺傳性基因的突變所造成，有這些遺傳性基因的突變會增加罹患卵巢癌的風險。

遺傳性乳癌和卵巢癌症候群（HBOC）是與乳癌和卵巢癌相關的最常見的遺傳症候群，HBOC的發生與BRCA基因突變相關，而基因BRCA1和BRCA2的功能是擔任當體內雙股DNA斷裂修復的任務，是一種重要的抑癌基因。BRCA突變的遺傳方式是體染色體的顯性遺傳。

而某些族群的BRCA突變風險比普通族群高得多，其中包括Ashkenazi猶太人，加拿大法裔和冰島人群。這是因為founder效應，是因為地理或生殖隔離的原因而導致遺傳族群多樣性的下降。

在美國一般的非猶太人口中，與Ashkenazi猶太人口相比，遺傳性BRCA基因突變的風險只有1/400，而Ashkenazi猶太人口的風險則為1/40。

根據“兩次打擊”的假說，當BRCA基因出現遺傳性突變，也就是在該基因的一個拷貝中的突變是遺傳來的，而然後第二個拷貝會因為經歷了體細胞的後天性突變-即第二次打擊，這會讓帶因者的表型受到影響，導致罹患卵巢癌、乳癌、甚至是胰臟癌或攝護腺癌的風險會提高。

BRCA1和BRCA 2基因會製造抑制腫瘤的蛋白，在雙鏈DNA斷裂的同源重組的修復中發揮​​作用。 同源重組的修復機制會在細胞週期的S和G2期中，保護增殖細胞中基因組的完整性。 而BRCA1在DNA修復中具有多種功能，包括識別DNA的損傷，檢查點的活化和募集DNA修復蛋白。另外， BRCA2則藉著招募RAD51重組酶（RAD51）募集到雙鏈DNA的斷裂處，來進行同源重組的修復。

當BRCA1和BRCA2基因的改變，會導致乳癌的高穿透性BRCA1和BRCA2基因出現突變，確實會導致不同的臨床表型。

與遺傳性BRCA 2基因突變的帶因者相比，遺傳性BRCA1基因突變的帶因者其罹患乳癌風險在年輕時就開始增加，其罹患之乳癌較常見的型態是高級別的三陰性（TNBC）乳癌；而遺傳性BRCA2基因突變的帶因者與散發性乳癌相比，更常表現出的反而是管腔B型乳癌。

而醫學上稱的“ BRCAness”，指的是並非由遺傳性BRCA1或BRCA2突變所引起的惡性腫瘤，由於遺傳特徵不同，且同時具有HR修復缺陷的表型和分子特徵。

到80歲，遺傳性BRCA1和BRCA 2基因突變的帶因者，最新估計其罹患癌症之累積風險分別為72％和69％。相較之下，一般族群中卵巢癌和乳癌的終生風險分別為1.3％和12.4％，而遺傳性BRCA1和BRCA 2基因突變的帶因者的卵巢癌終生風險則分別為44％和17％。

遺傳性BRCA1和BRCA 2基因突變的帶因者，也面臨罹患其他癌症風險增加的問題，包括胰臟腺癌、前列腺癌、黑色素瘤和大腸癌。最近發現，遺傳性BRCA1基因突變的帶因者其罹患子宮乳頭狀漿液性癌的風險也會增加，子宮乳頭狀漿液性癌是一種罕見、但侵襲性高的子宮癌。

與卵巢癌發生相關、但非BRCA的基因突變之議題呢?儘管BRCA基因突變是導致大多數遺傳性乳癌和卵巢癌的原因，但還有其他幾個重要的基因突變也會增加乳癌和卵巢癌的風險。

所謂遺傳性乳癌和卵巢癌症候群（HBOC），除了遺傳性BRCA的基因突變外，還有其他同源重組修復基因突變，例如BARD1，BRIP1，MRE11A，NBN，RAD50，CHEK2，ATM，PALB2，RAD51C和RAD51D。

在一項針對1421例上皮性卵巢癌患者的最新研究中，有三人（0.21％）的遺傳性PALB2基因突變。同樣，上皮性卵巢癌患者中有0.41-0.9％的人發現有BRIP1生殖系突變。

不只是遺傳性乳癌和卵巢癌症候群，其他遺傳症候群也會增加乳癌和/或卵巢癌的易感性。例如 Peutz-Jeghers症候群（PJS）是絲氨酸/蘇氨酸激酶11基因（STK11，也稱為LKB1）突變的結果，會讓胃腸道癌罹患風險增加。 但是，它也會將乳癌和卵巢癌的終生風險分別提高到32％和21％。Peutz-Jeghers症候群患者也會處於罹患卵巢性索線狀基質腫瘤的風險中，而不是上皮性卵巢癌， 通常診斷年齡為兒童期或成年後。

如果在患有嚴重卵巢癌和/或乳癌家族病史的患者，但是找不到可識別的突變基因，與一般人群相比，她們罹患卵巢癌或乳癌的風險可能會升高，建議女性應該連續監控的Ca-125水平與超音波追蹤，並且接受多基因檢測。

對於遺傳性BRCA1和BRCA 2基因突變的患者，可以考慮進行雙側乳房切除術以降低罹患乳癌的風險。回顧性和前瞻性研究均顯示，預防性乳房切除術可以將遺傳性癌症患者的乳癌風險降低90％。

在許多研究預防乳癌手術的開創性研究中，所進行的手術類型建議為全乳房切除術，包括切除所有乳房組織，包括上皮，以及乳頭-乳暈複合體，同時保留胸肌和腋窩含量。乳頭保留（NSM）和皮膚保留（SSM）的乳房切除術也可能是遺傳性BRCA1和BRCA 2基因突變帶因者預防性手術的有效形式。

對於遺傳性BRCA1和BRCA 2基因突變的患者，可以考慮進行降低風險的雙側輸卵管卵巢切除術（RRBSO），或切除輸卵管和卵巢，這可以是遺傳性BRCA1和BRCA 2基因突變帶因者的建議的手術預防措施。對於這些婦女可用的其他預防和癌症篩檢措施，包括連續CA125水平的監測和骨盆超音波檢查，但是這些措施尚未顯示出可以降低這類高危險族群的癌症死亡率。 RRBSO除了可以顯著改善卵巢癌，輸卵管癌，腹膜癌和乳癌的癌症特異性死亡率，以及改善遺傳性BRCA1和BRCA 2基因突變帶因者的全因性死亡率。

對於健康的BRCA1和BRCA 2基因突變帶因者，進行降低風險的預防性乳房切除術（RRM）是非常合理的選擇，RRM可以防止約95–98％的患者罹患乳癌。

但有關降低風險的手術的利弊的全面患者信息至關重要。 如果需要，協商必須是無所不包的，並且必須給予足夠的時間進行考慮。應建議包括對殘留的原發性腺癌風險。術後為了評估可能殘留的剩餘實質，通常在手術後1年進行乳房磁振造影(MRI)。 如果MRI沒有發現殘留的實質，那麼每年進行一次乳房超音波檢查就足夠了，倘若觸診發現是正常的。

與改良式根治性乳房切除術相比，經皮和保留乳暈的乳房切除術已經在BRCA1和BRCA 2基因突變帶因者中被證明是安全的， 5-7年後的局部復發率為3.5-5.5％。可以依據年齡，習慣，合併症和患者的意願，為患者提供立即重建的手術，可以選擇使用矽膠植入物或患者自己的組織進行重建。

對於遺傳性BRCA1和BRCA 2基因突變帶因者的乳癌患者，可以建議進行保乳手術嗎？ 在任何情況下都應該進行雙側乳房切除術嗎？ 為了回答這些問題，有必要考慮有關婦女的年齡，現有突變的類型和原發疾病的預後。 一般來說，發病年齡越早，雙側乳房切除術的潛在益處就越高。

可以這麼說，疾病早期發作且原發疾病預後良好的遺傳性BRCA1和BRCA 2基因突變帶因者，其中BRCA1角色超過 BRCA2，最有可能從雙側RRM中受益，而在健康的突變攜帶者中，這可能也是最能預防該疾病。

BRCA1突變乳癌的同側和對側癌症復發率高於BRCA2突變攜帶者。在原發疾病預後不良，淋巴結受到嚴重影響、或對原發化療反應不良的患者中，轉移的風險非常高，應該建議女性不要常規進行雙側乳房切除術。 如果已經發生轉移，則該方法也是不可能的。可以說，疾病早期發作且原發疾病的預後良好之傳性BRCA1和BRCA 2基因突變帶因者，最有可能從雙邊RRM中受益，BRCA1優於BRCA2。

通常，遺傳性BRCA1和BRCA 2基因突變帶原者婦女，也可選擇延遲性進行降低風險的雙側輸卵管卵巢切除術（RRBSO），直到她們完成分娩。但遺傳性BRCA1和BRCA 2基因突變帶因者的年齡相關風險有所不同。與BRCA2基因突變帶因者相比，BRCA1基因突變帶因者其罹患卵巢癌的終生風險是更高，並且更可能在生命的早期就有所發展。具體來說，具有BRCA1突變的女性其卵巢癌診斷的平均年齡為50歲，從35歲開始就有顯著增加卵巢癌的風險，並且隨著年齡的增長而持續增加。患有BRCA2突變的女性平均診斷卵巢癌的年齡為60歲，從50歲就開始顯著增加卵巢癌的風險，然後達到穩定期的14％。因此，與BRCA1基因突變帶因者相比，BRCA2基因突變帶因者可以選擇進行降低風險的雙側輸卵管卵巢切除術（RRBSO）時機推遲到較晚的年齡。婦科腫瘤學會（SGO）繼續建議BRCA1和BRCA2基因突變帶因者在完成分娩後或在35至40歲時才接受RRBSO。

另外，必須告知患者在進行降低風險的雙側輸卵管卵巢切除術（RRBSO）時，最終病理化驗時可能發現有隱匿性的惡性腫瘤，風險為4％-8％。術前應檢測血清CA125，進行骨盆腔超音波檢查。如果看到可見的疾病，應該徵得患者同意進行卵巢癌分期手術，並告知患者在最終病理化驗上可能發現有隱匿性惡性腫瘤，因此可能需要進行進一步手術。還應告知婦女在進行降低風險的雙側輸卵管卵巢切除術（RRBSO）治療時，手術會導致更年期提早出現，並可能因此會開始出現潮熱，情緒變化，陰道乾燥，性交困難，性慾降低，骨質疏鬆症，心血管疾病以及認知的功能可能受損。儘管一般族群中45歲之前因為手術而停經會與總體死亡率增加有關，但必須在與高危險族群術後全因死亡率風險降低之間取得平衡。對於這些症狀，應可使用非荷爾蒙藥物作為一線治療方法，但根據最近對900例卵巢切除術後BRCA1突變基因帶因者的研究，荷爾蒙補充療法（HRT）也是安全的。

在進行降低風險的雙側輸卵管卵巢切除術（RRBSO）時也可以考慮同步進行子宮切除術。儘管對於大多數患者是可以藉由腹腔鏡進行手術，但它確實存在有其他風險，並可能增加相關費用。在可針對多種良性病因同時進行子宮切除術，但也可降低BRCA1和BRCA2基因突變帶因者發生子宮乳頭狀漿液性癌的風險。術後應密切追蹤患者，因為手術預防不能完全消除所有BRCA1和BRCA2基因突變帶因者的婦科癌症風險。

進行降低風險的雙側輸卵管卵巢切除術（RRBSO）後，BRCA1和BRCA2基因突變女性帶因者其罹患原發性腹膜癌的風險保持在1.2％-1.7％。但是，對於進行降低風險的雙側輸卵管卵巢切除術（RRBSO）後腹膜癌監測的特定方案尚無足夠的證據。對於進行降低風險的雙側輸卵管卵巢切除術（RRBSO）的患者，建議每年還是應該進行CA125血清檢測和骨盆超音波檢查。

最近的證據表明，很大一部分“卵巢癌”實際上起源於輸卵管，特別是輸卵管纖維膜。結果，許多婦科腫瘤學家已經研究了更年期後的間隔性雙側輸卵管切除術與延遲性輸卵管切除術（BS / DO），希望最大程度地減少與手術導致早發性停經的相關風險。正在進行的研究可能會證明，這種預防性的外科手術方法是不願進行降低風險的雙側輸卵管卵巢切除術（RRBSO）的停經前之BRCA突變攜帶者可以接受的選擇。

目前，進行降低風險的雙側輸卵管卵巢切除術（RRBSO）仍然是治療金標準，應鼓勵受影響的患者選擇該程序。如果BRCA1和BRCA2基因突變帶因者拒絕RRBSO的情況，婦科腫瘤學會（SGO）建議以間隔性雙側輸卵管切除術與延遲性輸卵管切除術（BS / DO），作為替代性的治療選擇，並應注意如此並不會降低原發性卵巢癌或乳癌的風險。 SGO還建議，對於良性適應症，在全子宮切除術時應該考慮對一般族群趁機會進行雙側的輸卵管切除術，因為如此不會增加術中併發症的發生率，並且可能降低輸卵管癌的風險，儘管長期的數據不足。

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