血液腫瘤科 陳駿逸醫師

在我們體內，小腸會分泌一些激素協助我們控制血糖，我們通常稱之為腸泌素(incretins)，其中和血糖最有相關的兩個為GLP-1 (glucagon-like-peptide-1，類生糖素胜肽-1)及GIP (glucose-dependent-insulinotropic polypeptide，葡萄糖依賴性胰島素刺激多肽)。正常情況下，進餐後腸泌素會促進胰島素(insulin)大量分泌，同時又可降低胃排空的速度、抑制升糖素(glucagon)分泌。然而DPP-4(dipeptidyl peptidase 4，二肽基肽酶4)會水解這兩種腸泌素，使GLP-1 及 GIP 迅速被水解成無活性產物。糖尿病用藥之GLP-1受體促效劑(GLP-1RA)，則會幫助病人控制血糖還可以降低體重，第二型糖尿病病人身上GLP-1的量比較少，因此可利用增加GLP-1來治療糖尿病。GLP-1受體促進劑（GLP-1RA），除了有良好的降血糖效果，也有降低動脈粥狀硬化心血管疾病（ASCVD）的發生率及減輕體重的效果。

目前台灣核准上市GLP-1注射劑共有四種主要成分，分別為：

Exenatide（Byetta 降爾糖和Bydureon 穩爾糖）

Liraglutide（胰妥善）

Lixisenatide（俐速美）

Dulaglutide（易週糖）

Semaglutide(Ozempic/ Rybelsus/胰妥讚/善纖達)

過去幾年，人們開始擔心 GLP-1RA 與甲狀腺癌（尤其是髓性甲狀腺癌）發展之間的潛在關聯。儘管有這些憂慮，但一些隨機性的對照試驗病未能證實，接受 GLP-1RA 治療的患者降其鈣素水平會顯著升高，或是髓性甲狀腺癌的風險會增加。

然而，回顧性的觀察研究和藥物警戒的報告則顯示 GLP-1RA 的使用與甲狀腺惡性腫瘤之間可能存在關聯，這使得GLP-1RA之臨床安全性數據的解釋變得複雜。如前所述，臨床前研究證實，GLP-1受體在甲狀腺的C細胞中有表達，並且GLP-1RA的使用，是會促進囓齒動物模型中C細胞的增生和惡性腫瘤發生，但這些影響在人類中似乎不太明顯。

最近的一項薈萃分析涵蓋了 64 項臨床試驗，其中 26 項包括收錄了甲狀腺癌病例，發現GLP-1RA 的治療與相關甲狀腺癌相對的風險，確實會適度地增加。然而，絕對的風險增量卻很小，對於特定甲狀腺癌（包括乳突狀、髓性甲狀腺癌）則沒有發現到有統計學上的顯著相關性。

其他統合分析研究報告指出 GLP-1RA 治療與整體甲狀腺癌風險之間，並沒有關聯。這種不一致性的結果，讓GLP-1RA 的治療與癌症發生之間，可以說是雖然潛在風險可能存在，但尚未明確確定。

對 GLP-1RA 與胰臟癌之間潛在的關聯，也引起了人們的擔憂與關注，主要是因為已知 GLP-1RA 與胰臟炎之間是存在關聯的，而胰臟炎是胰臟惡性腫瘤的危險因子。然而，越來越多的臨床證據在很大程度上駁斥了 GLP-1RA 與胰臟癌之間的因果關係，且有一些研究甚至暗示了GLP-1RA 有潛在的保護作用。一項著名的大規模研究進行了七年的追蹤結果，證實 GLP-1RA 使用者的胰臟癌發病率沒有增加。然而，由於胰臟癌的潛伏期較長，研究作者建議在追蹤期後繼續監測。

除了甲狀腺癌和胰腺癌之外，研究還考察了 GLP-1RA 對各種其他癌症的影響。新的證據表明，與其他糖尿病藥物相比，GLP-1RA 可能對某些癌症具有保護的作用。例如，GLP-1RA 會讓糖尿病患者其罹患肝癌和肝功能失代償的風險降低。同樣，丹麥的一項研究報告宣稱，與使用基礎胰島素的個體相比，使用 GLP-1RA 的個體其前列腺癌的發病率較低，尤其是老年人和有心血管疾病的個體。

針對 112,000 名接受 GLP-1RA 治療的患者進行的大型真實資料庫分析發現，GLP-1RA 的治療會讓肺癌、大腸癌、膀胱癌和前列腺癌的風險降低，進一步支持了GLP-1RA 的治療潛在的抗癌益處。

一項綜合回顧性隊列研究利用了超過 160 萬名糖尿病患者的全國電子健康記錄資料庫，結果顯示，與胰島素相比，GLP-1RA 可以顯著降低 13 種器官相關癌症風險。其中以膽囊癌、腦膜瘤和胰臟癌的發生率顯著下降。然而，研究並未發現 GLP-1RA 與乳癌或甲狀腺癌之間有顯著的關聯性，而與二甲雙胍相比，GLP-1RA 使用者之腎臟癌風險會較高。

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