陳駿逸醫師

外泌體是直徑 30 至 150 nm 的奈米級囊泡，由脂質雙層、蛋白質和遺傳物質所組成。外泌體幾乎由人體內所有類型的細胞都會分泌。它們負責細胞間通訊、免疫調節、發炎反應和血管新生的形成當中，都具有關鍵的功能。

越來越多的證據表明，外泌體在多種疾病中發揮著重要的作用，例如癌症、心血管疾病和腦部疾病。

近年來，各種細胞來源的外泌體在多種眼科疾病中的作用，得到了越來越多的關注。最近，外泌體在包括老年性黃斑部病變(age-related macular degeneration/AMD)、糖尿病視網膜病變、葡萄膜黑色素瘤、視神經擠壓、青光眼、視網膜缺血、視網膜損傷、自體免疫性葡萄膜炎的治療上之角色，越來越受到重視。而外泌體參與各種病理過程及其在幾種主要眼部疾病中的作用，包括:眼睛自體免疫疾病、大面積角膜損傷、早產兒視網膜病變、老年黃斑部病變、糖尿病視網膜病變和青光眼的作用，

而包括失明在內的視力障礙一直是一項重要的公共衛生問題。組織報告稱，中度或重度視力障礙的主要原因是未矯正的屈光不正、白內障、糖尿病視網膜病變、老年性黃斑部病變、青光眼、角膜混濁等眼科疾患，而使用外泌體去治療這些眼科疾患，目前仍然存在著許多的缺點和限制。

目前的證據發現，外泌體含有多種蛋白質和遺傳物質，有助於其廣泛的生物學功能，包括訊息傳遞、免疫調節、修復和再生。而許多研究提供了外泌體在眼部疾病之病理過程中發揮重要作用的證據，包括發炎、神經元變性、氧化壓力和新生血管的形成。此外，外泌體具有跨越生物物種的屏障能力。使用外泌體作為生物標記物或是治療載體，都可能會為有眼部疾病患者帶來更好、且更個人化的治療。

然而，有鑑於外泌體的複雜性和多樣性，外泌體在眼部疾病的功能和機制仍然有待進一步研究。外泌體在眼部疾病的診斷和臨床治療的作用，以及作為生物標記物或擔任藥物治療載體的部分，都需要進一步的研究。而且，目前還沒有既定的分離純化外泌體的標準，開發大規模生產外泌體的方法，亟待更多的努力。

由於外泌體含有蛋白質、miRNA、lncRNA和脂質等多種生物活性物質，來自不同細胞的外泌體會發揮不同的生物學功能。目前所知，外泌體將會作為載體來參與神經損傷與修復、血管的再生、免疫的反應、纖維化形成等多種病理過程。外泌體在青光眼、糖尿病視網膜病變、角膜炎等眼科疾病的治療，發揮了重要作用。

而外泌體在多種生物過程中發揮重要的作用，會影響多種生理和病理的過程。從分子機制上已經證明外泌體會參與眼部疾病的發病、診斷和治療。建構工程化外，且以泌體外泌體為遞送與治療的平台，有利於眼部疾病精準醫療的實現。

糖尿病視網膜病變，則是糖尿病最常見的微血管併發症之一。患者表現為視力下降和嚴重失明的跡象。最近的研究表明，補體系統的活化是血管損傷和糖尿病視網膜病變的主要參與者。補體系統透過活化發炎反應，進而讓宿主抵禦感染性病原體發揮作用。

補體系統會透過三種方式活化：經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑。三種所有的補體活化途徑都會導致 C3/C5 轉化酶的產生，最終導致攻擊膜及模的複合物的形成。 Huang等人至實驗室建立了糖尿病視網膜病變的小鼠模型，證實了含有IgG的外泌體，可以透過活化經典的補體途徑，來引起視網膜血管損傷，而這些外泌體的數量在糖尿病小鼠中會更為顯著增加。然而，缺乏 IgG 外泌體的糖尿病小鼠，其視網膜血管損傷會比較減少。

氧化壓力的觀念於 上個世紀 80 年代就開始有越來越多的研究集中在外泌體和氧化壓力之間的關係。根據報導，接受抗逆轉錄病毒治療的愛滋病患者的血漿外泌體，與某些氧化壓力標記物水平的變化有關，顯示這些外泌體載有氧化壓力相關的蛋白。其於可能發揮的作用。例如，氧化壓力不僅會誘導心臟祖細胞產生更多的外泌體，而且在這種條件下還能夠顯著上調外泌體中的miR-21。重要的是，當miR-21 可以下調，其目標基因程序性細胞死亡，從而抑制心肌細胞中的氧化壓力，與相關的細胞凋亡。

一些研究也將外泌體應用於臨床，探討其對人類乾眼症的治療效果。麥可等人。將同種異體的外泌體注射到 5 名缺水性乾眼症患者的淚腺中。他們發現治療後淚液分泌增加，淚膜的滲透壓降低。

Weng等人使用靜脈注射外泌體治療乾眼，發現外泌體是治療移植後繼發性乾眼的安全且潛在有效的方法。

乾眼症會造成角膜的發炎、神經損傷和角膜緣幹細胞缺乏症，嚴重影響到患者的視力和生活品質。由於間充質幹細胞具有抗發炎、再生和神經保護特性，科學家們探索了間充質幹細胞在角膜修復中的應用。此外，間質幹細胞具有免疫調節能力，可以在體內和體外誘導其恢復免疫的抑制，使其成為眼睛重建和乾眼症的有前景的選擇。

外泌體因為含有豐富的Nrf2 mRNA，並且接受抗氧化劑的抗排斥藥物，如此可以介導與顆粒細胞氧化壓力相關的分子防禦機制。以幹細胞為基礎的細胞療法在眼科中的臨床實務上應用了已近20年。

但臨床應用外泌體仍然面臨著諸多挑戰。

首先，幾乎所有上述臨床試驗都存在著一定比例的嚴重併發症。值得注意的是，外泌體的使用不能被認為是已經安全的。

此外，無論使用自體外泌體或是異體外泌體，想要大規模生產幹細胞的關鍵前提，就是要設計原則、建立品質，並實施自動化可控制的系統。當幹細胞產品注射後，會很容易誘發免疫反應。因此，肝細胞應該具有免疫逃脫特性。例如，MHC 基因的敲除，並且過度表達抗吞噬分子的幹細胞。

此外，大多數晚期退化性的眼疾，確實也會經歷多種類型的細胞損失，因此單細胞類型移植的有效性非常有限。應對這項挑戰的潛在解決方案是多細胞移植。所以器官是一項非凡的創新器官，源自於成體組織的幹細胞，或是多能幹細胞的三維自組織結構，具有模擬原始組織的功能和結構的能力，並且已用在治療神經退化性疾病。對於眼睛，據研究報告，可以透過形成發熟的視錐細胞和視桿細胞，來替換受損或丟失的光感受器，從而治療光感受器退化性疾病。

青光眼是一種以視神經萎縮、視野缺損和視力下降為特徵的疾病。病理性眼壓升高是其發病的主要危險因。當其眼睛內的房水引流缺失，導致病理性的眼壓升高時，升高的眼壓會透過機械壓迫和視神經的缺血，造成視神經損傷。眼壓升高持續的時間越長,視力障礙越嚴重。病理性眼壓升高多為房水外流所致，如前房狹窄、小樑硬化、細胞外基質與小樑網產生異常物質等，以及小梁網孔徑增大，導致房水流出阻力增加，眼壓升高。而臍帶間質幹細胞來源的外泌體（簡稱UMSCs-exo）在視神經受到擠壓的大鼠模型中， UMSCs-exo可以促進視網膜之膠質細胞數量增加，活性增強，但不促進軸突再生。

年齡相關性黃斑部病變（AMD）多發生於50歲以上族群，是已開發國家老年人失明的主要原因。根據臨床表現和病理變化，分為乾性AMD和濕性AMD。濕性AMD又稱為新生血管性AMD，其特徵是發生脈絡膜新生血管）並伴隨脈絡膜和視網膜出血。濕性 AMD 則比乾性 AMD 會造成更嚴重的視力損傷。乾性 AMD 中不會發生新血管的形成，但視網膜色素上皮(RPE)下方會形成黃色玻璃膜疣。乾性AMD伴隨地域性萎縮，也稱為萎縮性AMD。

RPE形成外血視網膜屏障，在AMD的發病機制中發揮著重要作用。氧化壓力是導致AMD的重要因素，可以導致供體細胞分泌EV，將壓力訊號傳遞至正常RPE細胞，從而削弱RPE的屏障功能。許多類型的視網膜細胞可以產生和釋放外泌體，例如RPE細胞和視網膜星狀細胞（RAC），它們可能參與AMD的病理過程。然而，這些不同細胞來源的外泌體在視網膜中的作用也明顯不同。 Hajrasouliha 等人證明，RAC 衍生的外泌體含有抗血管生成成分，可減少視網膜血管滲漏並抑制 CNV。這些結果提出了 AMD 的新治療方法。然而，來自 RPE 細胞的外泌體並不具備這種能力。有趣的是，與健康的 RPE 細胞不同，RPE 細胞在壓力下會釋放大量含有 VEGFR2 的外泌體，從而增強新血管的形成。此外，壓力下RPE細胞的外泌體增加自噬，促進AMD。貝伐珠單抗是一種針對 AMD 的抗 VEGF 抗體，也被發現在玻璃體內注射後被 RPE 細胞吸收，然後被外泌體重新釋放。

失明在內的視力障礙是一項重要的公共衛生問題。而中度或重度視力障礙的主要原因，經常是未矯正的屈光不正、白內障、糖尿病視網膜病變、老年性黃斑部病變、青光眼、角膜混濁所導致。總之，外泌體可以作為治療載體，參與眼部相關疾病的免疫反應、血管生成、神經修復等多種病理生理過程。

未來研究的幾個方向：

優化外泌體的來源和分化：提高外泌體分化的效率和質量，並減輕與同種異體外泌體相關的免疫和誘發腫瘤風險。

改善外泌體的遞送和整合：探索生物相容性與可以生物降解的載體材料，提高外泌體放置時的存活率和準確性，另外，外泌體也會促進幹細胞與宿主組織的整合和功能恢復。

改善外泌體治療時機和劑量：確定外泌體治療各種眼科疾病的最佳時機和劑量，平衡療效和安全性，防止外泌體治療過度或不足造成的不良後果。

加強外泌體治療的評估和監測：研究者以客觀、敏感的方式來評估療效，建立外泌體治療長期追蹤和監測體系，及時識別和處理外泌體治療相關併發症和失敗。

完善外泌體治療規範法規：建立與健全外泌體治療規範法規，確保幹細胞治療品質和安全，防止濫用和誤用，維護病人權益。

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