2025-02-25, 週二 15:35
分類：精準醫療
作者陳駿逸
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保膀胱有希望非肌肉侵犯性高風險膀胱癌新基因療法藥物 Nadofaragene Firadenovec

血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師

Nadofaragene firadenovec –vncg(商品名Adstiladrin®）是由Ferring Pharmaceuticals所開發的一種由非複製型腺病毒載體所架構的基因療法藥物，主要是一種複製缺陷型重組腺病毒(也稱作rAd-IFNa/Syn3)，可以將人類的干擾素α-2b cDNA遞送至膀胱上皮細胞，讓身體產生一種特定的治療性蛋白質來對抗癌症，具有免疫刺激、抗血管新生和細胞凋亡作用。可以用於治療BCG (卡介苗)無反應且為高風險的非肌肉侵犯性膀胱癌(NMIBC)。

膀胱癌是一種常見的癌症類型，通常約有75-80%的患者被診斷為非肌肉層浸潤性膀胱癌 (NMIBC)，其膀胱內壁內有癌細胞的生長，但不會侵入肌肉層。高風險 NMIBC，包括原位癌 (CIS)。目前NMIBC通常以膀胱內注射卡介苗 (BCG) 和手術切除腫瘤作為治療的方式。膀胱內注射 BCG 因為其免疫刺激的特性，已經成為NMIBC的標準治療。然而，若對於 BCG 治療沒有反應的患者，後續可以選擇的方法其實是很有限的。

為了評估Nadofaragene firadenovec治療BCG (卡介苗)無反應且為高風險的非肌肉侵犯性膀胱癌患者的療效，該項為第三期多中心、開放標籤的、重複劑量的臨床試驗，研究在美國33個中心開展，招募了≥18歲的、ECOG PS評分≤2，且為BCG治療無效的非非肌肉層浸潤性膀胱癌患者，給予單次膀胱內75 mL的Nadofaragene firadenovec(每毫升劑量有3000億個病毒顆粒)，分別在第3、6和9個月重複給藥。然而屬於上尿路系統癌症、前列腺尿道內的尿路上皮癌、淋巴管浸潤、微乳頭疾病或腎積水都排除於試驗之收錄。

研究的主要終點為原位癌(有或沒有高級別的Ta期或T1期腫瘤)的患者在任何時間的完全緩解比例。

研究結果顯示，於2016年9月19日至2019年5月24日入組，共有198例患者接受評估，中間排除了41例，最終157例至少接受了一劑2k7研究藥物，有6例不符合BCG (卡介苗)無反應且為高風險的非肌肉侵犯性膀胱癌的定義，因此未被納入療效分析，最後有151例被納入符合方案給予療效的分析。

103例原位癌(有或無高級別Ta期或T1期腫瘤)患者中，有55例(53.4%)在首次給藥後的3個月內腫瘤獲得完全緩解，且當中的25例(45.5%)之腫瘤獲得完全緩解的時間維持12個月。

而尿急是最常見的3~4級研究藥物相關副作用(2例，1%;均為3級)，未見治療相關的死亡。

於 2022 年 12 月，Nadofaragene firadenovec在美國獲得全球首個被核准可以用於治療成人之BCG (卡介苗)無反應且為高風險的非肌肉侵犯性膀胱癌(NMIBC)，無論是否伴隨乳頭狀腫瘤。

目前也有人正在開發 Nadofaragene firadenovec的新適應症，用於治療間皮瘤，包括惡性胸膜間皮瘤。

目前nadofaragene firadenovec 的建議使用劑量為 75 mL ，每CC中含 3000億個病毒顆粒，每 3 個月經由導尿管滴注到膀胱一次。由於存在播散性腺病毒感染的風險，不建議免疫功能低下或免疫缺陷的患者使用nadofaragene firadenovec 。正因為延遲性的膀胱切除術可能會發展為潛在致命的轉移性疾病；對於nadofaragene firadenovec治療 3個月後未能夠達到腫瘤完全緩解或是原位癌復發的患者，建議進行全膀胱切除術。

在一項針對 BCG (卡介苗)無反應且為高風險的非肌肉侵犯性膀胱癌患者的開放標籤、單組、多中心的三期期臨床試驗中，原位癌復發患者的隊列中有 103 名患者，其中BCG (卡介苗)無反應且為高風險的非肌肉侵犯性膀胱癌患者的 53.4%因為使用nadofaragene firadenovec治療，於3個月後達到腫瘤完全緩解。該群體的腫瘤完全緩解顯著高於預先指定的 27% 的腫瘤完全緩解。本次試驗中，157名年齡≥18歲、東部腫瘤協作組織體能狀態≤2分的患者，接受了75 mL膀胱內注射nadofaragene firadenovec治療，濃度為3000億病毒顆粒/mL；對於沒有出現高級別復發性疾病的患者，分別在第 3、6 和 9 個月重複給藥。主要排除標準包括上泌尿道疾病、前列腺尿道內尿路上皮癌、淋巴管侵犯、微乳頭狀膀胱癌或 T1 疾病引起的腎積水。試驗中的所有患者均接受了 75 毫升 nadofaragene firadenovec 單次膀胱內注射治療。沒有高級別疾病復發的患者在第 4、7 和 10 個月接受了 nadofaragene firadenovec 的額外治療。

患者被納入兩個隊列中:有/無伴隨高級別 Ta 或 T1 疾病的 CIS 隊列(稱為原位癌隊列)、或是高級別 Ta 或 T1 疾病（無原位癌）隊列（稱為高級別 Ta 或 T1 癌症隊列）。在次要研究終點方面，nadofaragene firadenovec 治療在 48 名屬於高級別 Ta 或 T1 疾病的患者中，腫瘤完全緩解率取得了 72.9%的佳績。原位癌組中腫瘤達到完全緩解的中位持續時間為 9.69 個月，高級別 Ta 或 T1 疾病組的無復發生存時間為 12.35 個月。

於各組的中位追蹤時間分別為 19.7 個月和 20.2 個月（資料截止日期為 2019 年 7 月）。在長期追蹤中（數據截止日期 2020 年 9 月），原位癌組的 24 個月無膀胱切除術之存活率和總體存活率別為 64.6% 和 94.4%，高級別 Ta 或 T1非肌肉侵犯性膀胱癌組的 24 個月無膀胱切除術生存率和總體存活率分別為 69.8% 和 93.93%。

另在一項針對 BCG 治療有抗藥性或復發性非肌肉侵犯性膀胱癌患者(NMIBC) 的開放標籤、多中心的2期試驗中，21 名接受nadofaragene firadenovec低劑量治療（100 億病毒顆粒/毫升）的患者，12 個月無高級別腫瘤之復發存活率為 33.3%。

在 157 名 BCG 無反應 NMIBC 患者進行的第三期臨床試驗中，研究人員發現Nadofaragene firadenovec 藥物的整體耐受性良好。最常見的（發生率≥10%）副作用，屬於第1 級或 2 級副作用則是靜脈營養滴注過程中導管周圍出現分泌物（25%）、疲勞（20%）、膀胱痙攣（15%）、尿急（14%）、寒顫（12%）、排尿困難（11%）和發燒（10%）。試驗期間報告的 3 級藥物相關不良事件包括尿急、尿失禁、膀胱痙攣、暈厥、高血壓和。

由於不良事件，三名患者停止Nadofaragene firadenovec 藥物的治療。停藥原因是滴注過程中導管周圍有分泌物、膀胱痙攣和藥物相關的尿路上皮增生。

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