陳駿逸醫師

液態切片（Liquid Biopsy）能用非侵入性或最少侵入性的方式取得檢體，檢體裡可能包含腫瘤脫落的細胞，或與腫瘤相關的DNA。液態切片較常見的是血液檢體，其他如尿液、肺癌的肺積水、肝癌的腹水，或腫瘤轉移腦部的病人有腦脊髓液，這些液態檢體都可界定在液態切片之內。

隨著定序技術越來越進步，可以在茫茫血液中撈出可能與癌症相關的DNA片段，對這群所謂的循環腫瘤DNA(ctDNA)做定序，對於難以取得活體組織切片的病人而言，液態切片不失為一個機會。

血液中有遊離DNA（Circulating Cell Free DNA, 簡稱cfDNA），是在血液中漂來漂去的DNA片段，來源是細胞脫落或凋亡後，其DNA釋放到血液循環內的DNA。如果體內有腫瘤，癌細胞也會釋放DNA到血液中，稱作「循環腫瘤DNA」（Circulating Tumor DNA, ctDNA），它的半衰期很快，一到兩小時就會消失。

癌症病人的cfDNA 中，有部分是ctDNA，可進一步做聚合酶鏈鎖反應（PCR）或次世代定序，分析基因是否異常。循環腫瘤DNA(ctDN)是指腫瘤細胞死亡或代謝釋放到血液中的遊離DNA片段，因此臨床上可以藉由簡單的抽血萃取血液中這些微量懸浮的腫瘤DNA進行基因定序檢測的方式，確認是否帶有標靶藥物所對應的基因突變，若患者帶有對應基因突變，則可以適用該標靶藥物。

透過次世代基因定序(NGS)可以同時檢測多個癌症基因，找尋是否有對應的標靶治療藥物。根據臨床文獻，病友若於手術後/輔助性化療完成後仍可以於血液中檢測到循環腫瘤DNA(ctDNA)，通常表示病友體內可能仍有微量殘存疾病且具高度復發風險，因此這樣的資訊可以協助醫師制定病友後續更加個人化的追蹤及治療計畫，以達到個人化精準醫療的目的。

偵測ctDNA可以用於手術後的追蹤以及監控癌症病況的變化，特別是在藥物治療期間及結束療程之後，提早發現是否復發或產生抗藥性基因的突變，與傳統的活體組織切片相比，偵測ctDNA的優點如下：

一、       減少對身體的嚴重侵入性，可以反覆地偵測ctDNA。

二、       由於ctDNA 的半衰期很短，最多兩小時就會消失，可即時反應腫瘤在人體內當下的整體狀況，所以偵測ctDNA可以確切反映當下的腫瘤狀態：不同於傳統的蛋白質生物標記，例如:攝護腺特定抗原（PSA）、癌胚胎抗原（CEA）、癌抗原19-9（CA19-9）等傳統腫瘤指數需要時間才能消除，更能夠精確地監測癌症病程的變化。

三、       偵測ctDNA可以高度反映「腫瘤的異質性」（Tumor Heterogeneity）。因為惡性腫瘤是細胞不斷分裂增生的結果，癌化過程中可能發生新的基因變異，且在不同位置，例如原發腫瘤與轉移處其所展現的特性也不同。偵測ctDNA能幫助醫師更深入瞭解腫瘤異質性，做出正確的評估。

四、       偵測ctDNA可以提早發現腫瘤是否復發或產生抗藥性基因的突變，以及可以用來評估治療的效果，讓式當的治療可以適時介入。

定期去偵測ctDNA在非小細胞肺癌治療領域的重要性日加重要，尤其是在新診斷的轉移性疾病和在肺癌治療中疾病會有變化的患者中，ctDNA的水平之變化能夠反映腫瘤體積的動態性變化，可以成為評估治療效果或是產生抗藥性基因的突變的動態指標。2024年Journal of Thoracic Oncology醫學期刊上發表了一項研究，探討了偵測ctDNA 可否監控EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌疾病的進展? ctDNA檢測是否能更提早地在影像學檢查發現之前提前告知治療的成效，或是是否能更提早地在影像學檢查發現之前提前告知產生抗藥性基因突變的出現而預示病情出現惡化。

這是一項回顧性、探索性的ctDNA分析研究，包括兩個3期臨床試驗（FLAURA, NCT02296125; AURA3, NCT02151981）。研究對象是第一線使用osimertinib（FLAURA臨床試驗）或是已經先使用過一、二代肺癌標靶藥物但失敗的患者（AURA3臨床試驗），在研究期間判定為病情出現惡化的EGFR突變晚期的肺癌患者，進行了入組研究前的ctDNA結果和第3個標靶藥物療程之第1天的ctDNA監測。研究結果包括從ctDNA 發現有病情惡化，到影像學檢查發現病情惡化的時間，以及到首次後續治療的時間。

研究結果如下:

FLAURA臨床試驗中有64%患者和AURA3臨床試驗中有56%患者的ctDNA發現有病情惡化的時間，會提早於或與同時於影像學檢查發現病情惡化的時間。FLAURA臨床試驗中，第一線使用osimertinib和第一線使用一、二代肺癌標靶藥，從ctDNA 發現有病情惡化到影像學檢查發現病情惡化的時間的中位時間，會分別提早3. 4個月和2. 6個月。同樣的情況則在AURA3臨床試驗上，第二線使用osimertinib組和化療組，從ctDNA 發現有病情惡化到影像學檢查發現病情惡化的中位時間，則分別會提早2.8個月和1.5個月。

該研究的結論:在EGFR突變陽性的晚期肺癌患者中，大約有60%患者使用ctDNA檢測去發現到有病情惡化的時間，會提早於或與同時於影像學檢查發現病情惡化的時間。定期偵測ctDNA可以在影像學檢查發現病情惡化之前，就提早知道病況有異了。

在精準治療的年代，偵測ctDNA可以提早發現腫瘤是否復發或產生抗藥性基因的突變。在EGFR突變陽性的晚期肺癌患者，當第一代或第二代EGFR標靶藥物治療失敗的患者，應該進行是否有出現T790M突變的檢測，如果檢測到T790M突變基因，則應改用第三代標靶osimertinib。同樣，當第三代EGFR TKI治療失敗的患者，可以偵測ctDNA是否有MET擴增的抗藥性基因，並在MET擴增存在時考慮EGFR 標靶和MET標靶的聯合治療。

隨著肺癌治療上的突破，偵測ctDNA出現了三個新的潛在適應症：

（1）早期疾病手術後切除，偵測微小殘留病灶（MRD）；

（2）新診斷的晚期或轉移性疾病，找尋適切的用藥

（3）晚期或轉移性疾病藥物治療期間，監控EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌疾病的進展。

腫瘤切出手術後，當MRD檢測結果陽性的患者則反映了還有微小轉移疾病的存在，並有較高的疾病復發風險。相反，定期連續檢測MRD結果為陰性的患者，其復發風險也比較低。

在新診斷的EGFR突變陽性轉移性肺癌患者中，定期連續檢測ctDNA一直有偵測的患者，日後的預後是不好，應該思索需要調整之後的抗癌策略。相反的，定期連續檢測ctDNA，其ctDNA已經被清除的患者，可能可以考慮降階的治療。

本研究的解決了三個臨床問題。

第一連續檢測ctDNA是否可以替代或補充影像學檢查的不足之處。由於偵測ctDNA還存在有27%-40%的“偽陰性”的機率，所以縱使ctDNA檢測結果為陰性的患者，還是應該要定進行期影像學檢查以評估病況。由於偵測ctDNA具備高特異性、但是中等的靈敏度，所以偵測ctDNA更可能在特定臨床情況下作為影像學檢查的補充。例如，ctDNA可能有助於當無法區分病情惡化、或是非特異性影像學檢查結果的患者，可以借助偵測ctDNA來鑒別診斷。

第二，在影像學檢查發現病情惡化前， ctDNA檢測發現到病情惡化之十，就盡早改變治療策略是否可以改善患者的預後。目前，關於僅根據ctDNA檢測結果去更換治療對於患者的預後影響的研究有限，且臨床上哪些沒有復發症狀的患者通常也不願意轉換治療。此外，目前ctDNA的檢測結果還無法提供對後續治療計畫的重要資訊，例如:病情是如何變化的模式和哪些部位出現變化。以目前臨床對腫瘤指數為例，目前的共識是建議在沒有臨床或影像學檢查發現病情惡化的情況下，並不會根據抽血的腫瘤指數的增加而更換後續的治療。

第三，是否應該在ctDNA的檢測結果出現了可以介入的抗藥機制（例如:肺癌標靶治療期間出現T790M抗藥突變基因）時就改變治療。在本項研究中，FLAURA對照組中的59%患者在放射學檢查發現病情惡化之前或同時，ctDNA的檢測到T790 M突變。APPLE研究報告確認了使用ctDNA的檢測結果指導後續治療的可行性。進一步的前瞻性研究應該使用更靈敏的ctDNA檢測技術在osimertinib治療，才能更加確認使用ctDNA的檢測結果指導後續治療的策略，是正確的。

治療中的定期ctDNA的檢測不僅可以用於追蹤疾病的變化，還可以用於識別具有良好預後以及不需要太密集監測的患者，甚至是讓後續治療降級。

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