血液腫瘤科 陳駿逸醫師

壺腹癌很少見，但發生率卻不斷增加。壺腹癌具有指導治療選擇上的分子基因學改變，特別是在手術不可切除的病例中。這些改變在壺腹癌亞型（腸道、胰膽或混合）中更為常見，建議對於所有無法接受手術的壺腹癌患者應該精準醫療，進行次世代基因定序(NGS)，來建構個人化治療的方向。

壺腹癌起源於遠端膽管、胰管和十二指腸交匯處的 Vater 壺腹。但壺腹癌因腸道和胰膽亞型而會有所差異，這些亞型會產生可以指導治療的選擇性改變上的分子基因學改變。

壺腹癌的解剖學和病理學

壺腹周圍癌是指源自胰頭、遠端膽總管和十二指腸的腫瘤。這與壺腹癌不同，壺腹癌則定義為以遠端膽管、胰管和十二指腸交匯處的 Vater 壺腹區域為中心的腫瘤。大多數壺腹癌由具有 3 種組織學亞型的腺癌組成，根據上皮起源可以分為，腸道亞型、胰膽管亞型或混合亞型。腸型壺腹癌起源於腸上皮，而胰膽亞型壺腹癌來自遠端胰管和膽總管。胰膽亞型約佔30~50%，混合亞型約佔5~10%，與腸型壺腹癌相比，胰膽管型壺腹癌具有更具侵襲性的表型。

而免疫組織化學 (IHC) 標記物可以區分這些不同類型。例如:MUC11/CK71 免疫組織化學標記與胰臟導管癌、胰膽來源之壺腹癌和膽管癌有關。相反，MUC21/CDX21/CD201 與腸型壺腹腺癌有相關。

具有腸道表型壺腹癌且無淋巴結受累的患者預後良好，5年存活率為88.4%，中位存活期為172.8個月。而具有淋巴結轉移的胰膽管表型壺腹癌患者的預後最差，5年存活率為20%，中位存活期為7.4個月。在大多數報告的研究中，混合亞型組織學腫瘤患者的預後不差，更接近腸道亞型壺腹癌。此外，顯微靜脈和淋巴管的侵犯，與壺腹癌之遠端轉移和淋巴轉移的風險增加有關。

壺腹癌的流行病學

壺腹癌僅佔胃腸道癌症的0.2%，但自1970年以來發病率一直以每年0.5%至0.9%的速度增加。目前仍不確定是否是影像檢查方式的改進促進了這一增長。對壺腹癌、肝癌、胰腺癌和膽道癌的多項薈萃分析表明，大多數壺腹癌患者為男性且年齡超過60歲，且在過去30年中壺腹癌的發病率不斷增加。黑人種族、較高的分期和級別以及沒有手術治療，會與壺腹癌的臨床結果惡化有關係。

壺腹癌之遺傳風險因素

幾種基因突變被認為是壺腹癌的危險因子。壺腹癌患者可能存在 BRCA2、ATM、RAD50 和 MUTYH 的致病性遺傳性改變。家族性腺瘤性息肉症（FAP；APC 基因突變）、Peutz-Jeghers 症候群（PJS；STK11 基因突變）和遺傳性非息肉性結直腸癌（HNPCC；MLH1、PMS2、MSH2、MSH6 基因突變）也與壺腹癌症相關。鑑於 FAP 的性質，與一般人群相比，患者更有可能透過早期診斷和手術介入，可以看到改善預後的結果。在 Peutz-Jeghers 症候群患者中，60 歲以後罹患壺腹癌的風險更高，為 11.1%，累積Peutz-Jeghers 症候群的風險從 40 歲到 70 歲增加一個數量級，從 2.4% 增加到 25.6%。患有 NF1 基因突變的 第1 型神經纖維瘤病 (NF1) 患者也與壺腹部腫瘤有關。其中大多數是生長抑素瘤，但腺癌也有關聯。

壺腹癌之腫瘤組織採集

對於不適合胰十二指腸切除術的晚期疾病患者，可以使用多種方法獲取腫瘤組織樣本。針刺切片可以獲得用於NGS所需要之腫瘤組織。對於局部疾病，儘管粗針切片傳統上被認為是最大限度提高壺腹癌診斷率的黃金標準技術，但其他侵入性較小的方法也可能具有實用性。超音波內視鏡(EUS) 結合細針刺切片(FNB) 已被證明是壺腹腫瘤的有效切片方法，整體診斷準確率更接近90%，將其用分子譜分析發現到致病突變基因的鑑定，與匹配的手術病理標本的一致性為 100%。

NGS 套餐選擇的注意事項

進行NGS前，應該優先有標準病理學的評估，包括錯配修復蛋白和 HER2擴增蛋白表現的評估。然後可以考慮對剩餘的組織塊進行全面的 NGS 分析。由於壺腹癌的浸潤性，包括過多的促纖維增生性基質，眾所周知，粗針切片標本中的腫瘤含量有限，但已經可用於NGS 全面評估分析。

要了解合適的 NGS 測試平台，重要的是要考慮測試的優點和限制。兩種常用的 NGS 技術包括 PCR 或混合捕獲技術。混合捕獲測試可透過商業供應商廣泛使用（例如 Tempus xT 或 FoundationOne CDx），但它們通常需要 0.20% 的腫瘤含量和較大的組織塊。而腫瘤液態切片檢查可以使用含有循環腫瘤 DNA (ctDNA) 或遊離 DNA 的血液樣本，這是一種非侵入性組織取樣形式。液態切片的分子分析已經顯示出與腫瘤中組織活檢的高度一致性，儘管已經注意到態切片的分子分析會有基因融合敏感性降低等局限性。儘管ctDNA 檢測在罕見的融合事件中缺乏敏感性，但它們在表徵變異的抗藥性機制方面卻具有出色的敏感性。伴侶基因的巨大差異。如果可行的話，執行對腫瘤組織的 NGS 仍然是一種標準檢測，但當無法進行足夠的組織採樣時，液態切片的分子分析ctDNA 的作用也是一種可以替代的方式。

壺腹癌的精準醫療之新興精確打擊目標

HER2 (ERBB2) 在跨癌症類型的生長訊號傳導中充當跨膜蛋白的角色。它以同二聚體（僅HER2）或異二聚體（HER2 與HER3）的形式發揮作用。最大的壺腹癌回顧性研究報告指出 HER2 基因擴增頻率高達 13%。重要的是，HER2標靶治療已經成功進入前瞻性臨床試驗。 MyPathway 籃子試驗評估了Trastuzumab/Pertuzumab治療轉移性 HER2 擴增實體器官惡性腫瘤（定義為 IHC 3+、原位雜交比 > 2.0 或 NGS 拷貝數 > 6.0）。而Trastuzumab/Pertuzumab對壺腹癌的治療是有效(40%的部分緩解率)，和疾病控制持續時間延長。這些結果與 TAPUR 籃子試驗針對膽道癌的早期報告是一致的，儘管這種比較受到以下事實的限制：TAPUR 試驗只有 3 名壺腹癌患者。

此外，NCCN 專家小組建議trastuzumab deruxtecan用於IHC染色3+ or IHC染色2+且 FISH HER2基因擴增之壺腹癌。而HERB 試驗研究了trastuzumab deruxtecan 在 HER2 陽性（包括低表達）晚期膽道癌患者中的使用，取得了 30% 的治療緩解率。初步報告中未包括 3 名壺腹癌受試者的亞組分析。

正在進行的針對壺腹癌的試驗包括Tucatinib(圖卡替尼)和trastuzumab的第二期試驗（ClinicalTrials.gov 識別碼：NCT04579380）。此外，多種針對 HER2 的早期策略正在開發中，包括使用酪胺酸激酶抑制劑、新型抗體療法和免疫療法策略。 重要的是，許多早期試驗允許透過 IHC 分析1+ 納入低 HER2 表達，目前建議參加臨床試驗。

在壺腹癌中，BRCA 致病性遺傳性變異的發生率為 7~14%。一項研究報告了更高的頻率，該研究對37 名壺腹癌患者進行全外顯子組測序，結果顯示23 名(62%) 患者存在BRCA1 突變，19 名(51%) 患者存在BRCA2 突變。

在一項針對 BRCA 突變和胰臟癌患者的研究中，接受鉑類化療的患者的總存活期有所改善，由9 個月改善至22 個月。在針對患有BRCA1/2 或PALB2 突變的胰臟腺癌患者的鉑類治療方案的其他研究中也發現到類似的結果。鑑於壺腹癌之胰膽亞型的治療很大程度上是從胰臟癌的治療中推斷出來的，這強調了 BRCA1/2 或 PALB2 致病性突變患者接受鉑類化療的重要性。NCCN 專家小組也建議BRCA 突變之壺腹癌使用gemcitabine與 順鉑。

BRCA 突變也可以預測對 PARP 抑制劑的敏感性。olaparib的第二期研究在患有轉移性和遺傳性 BRCA1/2 突變的胰臟癌患者中進行，發現olaparib治療的腫瘤緩解率為 21.7%。隨後，POLO 試驗證明，olaparib治療患有遺傳性 BRCA1/2 突變的胰臟癌，且在一線鉑類化療中疾病未進展的轉移性胰臟癌患者，這是一種有效的維持治療。這項研究發現，與安慰劑相比，olaparib治療的無惡化存活期有所改善，疾病控制時間由3.8 個月延長至7.4 個月。由於壺腹癌轉移性胰膽亞型的治療與胰臟癌的治療相似，因此對於 BRCA1/2 突變的晚期壺腹癌患者，考慮使用olaparib做為維持治療是合理的。

在壺腹癌患者中，發現 7%的患者存在致病性遺傳性的ATM突變。鑑於ATM 突變細胞預期會對鉑類藥物敏感，對於壺腹癌和ATM 突變患者可以考慮鉑類化療。

中性原肌球蛋白受體激酶 (NTRK) 屬於跨膜酪胺酸激酶家族，由 NTRK1、NTRK2、NTRK3 基因所編碼。在高達 2% 的壺腹腺癌患者中會觀察到了此一變化。而這些基因（分別為 TRKA/B/C）編碼的蛋白質，會在活化 PI3 激酶 (PI3K) 和 MAPK 路徑中發揮重要的作用，而 NTRK 基因融合後導致下游路徑持續激活，進而導致癌症發生。 Laroctretinib 和 Entrectinib 、Repotrectinib則是有效的NTRK的抑制劑。

RET 基因會活化 RTK/RAS/MAPK/PI3K 路徑。當RET基因融合則會導致該通路的配體獨立激活，從而導致腫瘤的生長和增殖。 Selpercatinib 是一種 RET 激酶抑制劑，已被核准用於局部晚期或轉移性RET 基因突變的腫瘤。

雖然高達 7% 的壺腹腺癌中 EGFR 發生變化。壺腹腺癌的抗 EGFR 標靶治療數據有限。鑑於抗 EGFR 療法在 KRAS 野生型小腸癌或右側結腸癌中作用有限，因此不建議對 KRAS 野生型壺腹腺癌進行抗 EGFR 療法。但KRAS G12C 突變之壺腹癌，NCCN 專家小組建議使用Adagrasib 、Sotorasib。

MDM2 可以作為腫瘤抑制因子 p53 的負調節因子。最近的早期試驗數據表明，當MDM2 基因擴增，可以作為使用 BI 907828 治療壺腹癌的精確標靶的靶點。

對壺腹癌的了解在很大程度上是受惠於對組織學和分子亞型的專門研究。對於手術不可切除的疾病，基因分析為預測有效的全身性治療提供了指導。多學科照護應該採取足夠的腫瘤組織，或採樣血液以進行全面的 NGS。

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