食道癌是最常見的消化道癌之一；華人食道癌中最常見的細胞型態是鱗狀細胞 癌(簡稱鱗癌)，占比近9成；其次是腺癌，占比約5%；而小細胞癌是食道癌的一種獨特形式，大約佔所有食道癌的0.4%~2.8%。

細胞型態為小細胞癌的食道癌，又稱為原發性小細胞食道癌。於1952年McKeown首先報告了原發性小細胞食道癌的案例，腫瘤經常發生於食道中下段。由於原發性小細胞食道癌本身具有高侵襲性且易發生轉移，大多數患者在診斷時都已出現了遠端器官的轉移，所以原發性小細胞食道癌的預後普遍不佳，5 年的總體存活率大約為 6.7–18%。

再者由於原發性小細胞食道癌的發生率甚低，且尚未進行大型隨機對照試驗，所以原發性小細胞食道癌的標準治療方法，到目前為止還存有爭議。考慮到原發性小細胞食道癌是屬於全身性的疾病，腫瘤生物行為高度類似原發性小細胞肺癌，所以一般會採用多學科的整合性治療。

原發性小細胞食道癌的臨床特徵

原發性小細胞食道癌的臨床症狀

原發性小細胞食道癌患者所表現的症狀與食道鱗癌患者的症狀極為相似。最常見的症狀是進行性的吞嚥困難，部分患者還會出現吞嚥疼痛、體重減輕等症狀。根據統計，原發性小細胞食道癌的平均男女比例大約為3：1，儘管這一比例在全球範圍內的差異性很大。在中國，原發性小細胞食道癌最常見於食道的中段，而在西方國家，原發性小細胞食道癌最常見於食道的下段。原發性小細胞食道癌的危險因子與食道鱗癌是相似，飲酒和吸煙史是有一定關聯性。

原發性小細胞食道癌的診斷

大多數原發性小細胞食道癌的患者其在胃鏡檢查中的表現為潰瘍型或瀰漫型的腫瘤；然而，原發性小細胞食道癌、食道鱗癌和食道腺癌在影像學檢查上的鰾線並沒有特異性的差異。

胃鏡切片是診斷原發性小細胞食道癌最常用的方法。可惜的是，手術前就確診為原發性小細胞食道癌的比率偏低，主要是因為胃鏡活檢(或稱為切片)採集的組織量較小，且同一腫瘤組織中經常是小細胞癌、鱗狀細胞癌和腺癌的成分並存。因此在診斷為複雜的原發性小細胞食道癌時，可能很難將其與低分化的食道鱗癌區分開來。而為了提高原發性小細胞食道癌的診斷率，有學者建議採用超音波胃鏡導引下的進行細針穿刺活檢，更準確地對黏膜下的病變進行分析。

原發性小細胞食道癌的腫瘤分期

腫瘤分期對於確定最佳治療方案至關重要。 原發性小細胞食道癌分期一般會採用美國癌症聯合委員會（AJCC）分期系統和退伍軍人管理局肺部研究組分期系統（VALSG）。AJCC分期系統是根據食道癌的TNM分期系統；而VALSG分期系統則將原發性小細胞食道癌，類似原發性小細胞肺癌的分期系統，分為局限期病變和廣泛期病變。 局限期病變則定義為局限於食道或周圍組織的腫瘤，伴隨或不伴隨有區域的淋巴結轉移；而廣泛期病變則定義為不屬於局限期病變的小細胞食道癌，通常腫瘤的範圍會延伸至遠端淋巴結或器官。

原發性小細胞食道癌的預後

原發性小細胞食道癌是一種罕見且極具侵襲性的惡性腫瘤。中位的存活時間大約為14至28個月，1年存活率為56-86%，3年存活率為27.3-35.7%，5年存活率為6.7-18%。大多數研究顯示原發性小細胞食道癌患者容易發生淋巴結的轉移，預後不是很好。研究發現，如果無淋巴結轉移的患者，MST為44.9個月，3年存活率為50.5%；淋巴結轉移患者的中位的存活時間大約為17.8個月，3年存活率為31.6%。此外，一些研究也發現治療、腫瘤的大小和腫瘤浸潤的深度也與預後有關

原發性小細胞食道癌的生物特性部分

原發性小細胞食道癌的分子相關生物學特徵，對於其診斷和預後都具有重要的意義。特異性神經內分泌標記，例如:突觸素(Syn)、嗜鉻粒蛋白A (CgA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、細胞角質蛋白(CK) 和神經元細胞黏附分子(CD56 )等的免疫組織化學染色分析，會有助於區分原發性小細胞食道癌和神經內分泌細胞中劉、低分化鱗狀細胞或食道腺癌。

然而，這些標誌物也與患者的預後有相關性。一項免疫組織化學標記的研究，收錄了73 名原發性小細胞食道癌患者，並評估甲狀腺轉錄因子 1 (TTF-1)、NSE、Syn 和 CgA 的表現，如果所有四種的標記均為陰性的患者之預後最差，其中一種標記呈陽性的患者會比所有標記物均為陰性的患者預後要好（中位的存活時間分別是15.3 個月與6.1 個月） 。

另一項研究表明，與 CgA 表達陰性的患者相比，CgA 標記是高表達的患者存活時間會比較長。

此外，高Ki-67 (增殖指數)也是原發性小細胞食道癌的特徵。 Ki-67 指數在原發性小細胞食道癌中一般會高於50%，在其他類型的食道癌中則會低於25%，這使得Ki-67 的指數成為診斷原發性小細胞食道癌中極為有價值的標誌物。

而另一回顧性研究顯示:Ki-67的高增殖指數會是原發性小細胞食道癌患者預後的有利因子。在分層分析中，術後的輔助治療僅對高Ki-67增殖指數的患者會有顯著延長生存的益處。

原發性小細胞食道癌的治療策略

傳統治療策略

由於食道小細胞癌的發生率低、淋巴結的轉移快速、預後不好，所以很難進行大規模的隨機對照試驗來建立標準的治療方案。因此，大多數關於原發性小細胞食道癌治療的研究大多聚焦在回顧性的研究上。此外，類似原發性小細胞肺癌的作法，手術切除腫瘤是否可以幫助原發性小細胞食道癌患者，也存在著高度的爭議。許多學者認為全身性化療或是放療，應該是原發性小細胞食道癌患者的主要治療方法。但目前普遍認為對於不同期數的原發性小細胞食道癌患者，應該採取不同的多學科治療方案。因此，總結了原發性小細胞食道癌不同期數的傳統治療策略。

退伍軍人管理局肺部研究組分期系統（VALSG），根據腫瘤是否有遠端轉移將患者分為局限期病變和廣泛期病變的2大類分期。手術治療搭配術後全身性化療，有助於改善局限期之小細胞食道癌患者的預後；而全身性化療、甚至搭配了免疫檢查點的治療，有助於顯著改善廣泛期病變患者的預後。

此外，最近的一項研究結果證明，對於局限期的原發性小細胞食道癌患者，同步化療合併放療可以改善預後；然而，這項研究並沒有探討手術治療是否會增加局限期之小細胞食道癌患者的存活時間。然而目前亟需要大規模的回顧性研究或隨機對照研究，來進一步闡明放射治療在局限期原發性小細胞食道癌治療中的作用。

總之，對於早期可以手術切除的原發性小細胞食道癌患者，大多數研究的成果是支持採用手術切除腫瘤的治療來提高患者的存活率。對於某些患者，也可以考慮同步化療合併放療，但化療藥物的選擇和放射劑量的選擇上，目前仍存在有歧見。對於晚期原發性小細胞食道癌（或稱之為廣泛期病變）患者，化療與放療之序貫搭配則可以提高存活率，這些患者也可以考慮先給予化療，因為化療可以降低腫瘤的分期；當腫瘤分期降低時，有機會進行手術治療則可以延長存活時間。

新興療法

隨著標靶治療和免疫治療的興起，目前有一些臨床試驗正在進行中，以研究這些療法在原發性小細胞食道癌治療中的應用。儘管食道癌標靶治療和免疫治療的研究主要集中在食道鱗癌和食道腺癌，但這些新興的療法應該也能適用於原發性小細胞食道癌，因為原發性小細胞食道癌通常是會混合食道的鱗狀細胞和腺癌細胞。新一代基因定序技術的出現，將為原發性小細胞食道癌的標靶治療提供新的方向。而免疫檢查點抑制劑在原發性小細胞肺癌中，大放異彩，改變了原發性小細胞肺癌的治療方向，且免疫檢查點抑制劑在食道鱗癌和食道腺癌中也都取得了令人滿意的療效。而原發性小細胞食道癌，由於通常是會混合食道的鱗狀細胞和腺癌細胞，所以應該也會受惠於免疫檢查點抑制劑免疫檢查點抑制劑的治療。

結論

雖然原發性小細胞食道癌的發生率低，但往往病情進展快速，預後也較差。儘管人們對原發性小細胞食道癌的興趣日益濃厚，但目前關於原發性小細胞食道癌的研究仍然集中在回顧性研究上，所以要想在原發性小細胞食道癌上有重大的進展，需要廣泛的隨機性對照研究來確定最佳的治療策略。因為診斷為原發性小細胞食道癌的早期患者其存活率顯著；因此，早期診斷是至關重要的，有需要改進的活檢設備和免疫組織化學分析的技術。

此外，正確的腫瘤分期也對於原發性小細胞食道癌患者治療方案的選擇上，至關重要。對於無淋巴結轉移的早期患者，手術切除腫瘤是治療的首選。然而，術前輔助性化療是否對於部分淋巴結轉移或較大腫瘤患者有幫助，仍需要更進一步的研究。對於晚期的原發性小細胞食道癌患者，應該先考慮化療與放療之序貫搭配。如果先給予化療，因為化療可以降低腫瘤的分期，當腫瘤分期降低時，有機會進行手術治療則可以延長存活時間。而標靶治療和免疫治療則是目前原發性小細胞食道癌患者新的治療選項。

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