認識新型ADC藥物Trastuzumab deruxtecan 宛若帶有核彈頭的巡弋飛彈

Trastuzumab deruxtecan(商品名優赫得、德喜曲妥珠單抗、 Enhertu，簡稱DS8201)是一種靶向於HER2的抗體複合體藥物(醫學上簡稱ADC)，以 trastuzumab 做為導航，而其抗體複合體藥物的目的地就是HER2有表達的癌細胞，只要癌細胞的細胞膜上有HER2的表達，無論其表達是多還是少，也就是HER2無論是高度表達、抑或是低表達，都可以藉由Trastuzumab deruxtecan上的trastuzumab抗體，將Trastuzumab deruxtecan藥物送至癌細胞內，而這個抗體複合體藥物上Trastuzumab deruxtecan還有攜帶化療藥物(醫學上稱之為payload) –deruxtecan，是一種腸癌化療藥物irinotecan的衍生物。這種情形有點類似巡弋飛彈上攜帶有核彈頭。

愛的迫降 炸死HER2有表達的癌細胞

這個抗體複合體藥物Trastuzumab deruxtecan會將其所攜帶的payload，也就是化療藥物deruxtecan，在trastuzumab 黏附上HER2有表達的癌細胞後，也就是當抗體複合體藥物順利著陸在HE2R-2陽性的癌細胞表面上，之後會被HE2R-2有表達的癌細胞給自行吞入，此時Trastuzumab deruxtecan就會順勢送入HER2有表達的癌細胞內，爾後Trastuzumab deruxtecan就能不費吹灰之力，來個直搗黃龍，進入癌細胞內，此時其巡弋飛彈上掛載核彈頭的連接子(linker)，會被腫瘤細胞上高度表現的溶酶體酵素給切割，如此核彈頭就會從ADC藥物脫離出來。

脫離下來的核彈頭就是化療藥物deruxtecan，就能發揮其化療本色的爆裂性格，狂炸HER2有表達癌細胞的DNA，直接而無旁騖且嚴重地干擾其細胞複製的過程，讓HER2有表達的癌細胞無法繁衍後代，造成其迫降的HE2R-2有表達的癌細胞走向死亡及來個”絕子絕孫”。

而Trastuzumab deruxtecan在設計上也增加了該藥物於血液中的穩定度，減少藥物在達到預計著陸的腫瘤細胞前就發生藥物滲出的狀況，更增加其作戰效率。此外，Trastuzumab deruxtecan設計上也增加了其平均攜帶核彈頭的數量 (醫學上稱drug antibody ratio, 簡稱DAR) ，該要在設計上已經可以攜帶 7-8 個化療藥物，無形中增加每顆巡弋飛彈上所攜帶的核彈頭數目，如此更提高了其毒殺腫瘤的效力。

插旗效應 登高一呼 召喚免疫幫手齊殺癌

抗體複合體藥物Trastuzumab deruxtecan上的trastuzumab，是一種IgG1單株抗體，當其標靶上HER2有表達的癌細胞時候，trastuzumab的Fab段與HE2R-2有表達的癌細胞表面上的HER2結合之後，就好像在高山上插上一面國旗一樣，而trastuzumab暴露在外面的Fc段，會召喚周遭的免疫細胞，自然殺手細胞、巨噬細胞等的免疫殺傷細胞會跟插在細胞表面上的trastuzumab所外露的Fc受體相互結合，進而誘導這些免疫殺傷細胞去釋放出殺傷癌細胞的物質，進而殺死HER2有表達的癌細胞。這個作用機制就是鼎鼎大名的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（醫學上簡稱ADCC）。需要再次強調的是，DS-8201 在設計上就是是以trastuzumab為主體，仍然保持了trastuzumab的ADCC免疫毒殺作用。

總括來說，抗體藥物複合體是一種結合單株抗體(monoclonal antibody)與小分子藥物的新興生物治療藥物，其結構組成包含抗體藥物、連接子(linker)與小分子毒性藥物(payload)。

目前許多已上市的ADC藥物常用於治療癌症疾病，藉由抗體對標的抗原之高度專一性，將其所攜帶之具有細胞毒性的藥物精準地投送至癌細胞處，藉由胞吞作用，讓巡弋飛彈可以順利進入至癌細胞內，釋放出具有毒殺作用之核彈疾的化療藥物。這樣的方式能夠盡量減少毒性化療藥物的全身性大量曝露量，限制化療藥物的爆炸範圍在該ADC藥物所著陸的癌細胞，可以降低對正常細胞的毒性傷害，並大幅提高毒性藥物於標的癌症細胞內的濃度，增強對癌症細胞的毒殺作用。除了化療藥物的毒殺作用以外，單株抗體本身還會引發抗體媒介細胞毒殺作用(ADCC)與補體媒介的細胞毒殺作用((醫學上簡稱CDC)。

殃及池魚 旁殺周遭未被ADC登陸攻擊的癌細胞

有句著名的成語”池魚之殃”，大家應該不陌生。

常常聽到長輩們的耳提面命，在路上若遇有人打架，千萬別去湊熱鬧，以免遭池魚之殃。

池魚之殃這句成語典出《呂氏春秋．孝行覽．必己》。

春秋時代，宋國司馬桓有寶珠，後因畏罪逃亡，投珠於池中。景公於是派人汲乾池水，但卻是尋珠不著，而池中的魚卻因尋珠兒死亡。後世將此比喻受牽連而遭到的禍害。

Trastuzumab deruxtecan在設計有一個最大的差異之處，就是Trastuzumab deruxtecan擁有這項讓HE2R-2有表達的癌細胞其周遭的HE2R-2無表達的癌細胞遭受到”池魚之殃”。Trastuzumab deruxtecan這種特異的功能也叫做“旁殺效應”(醫學上稱之為by-standard effect)，這一招武功密技可以說是”灰熊”厲害。我們都知道腫瘤是個非常複雜的組織，它的異質性常常非常高，就是HER2有高度表達的癌細胞，其周遭的癌細胞仍然會混雜有很多癌細胞HER2低表達的癌細胞，甚至沒有HER2表達的癌細胞，也就是說即便是HE2R2高度表達癌細胞，其周遭的鄰居，也就是許多芳鄰可能會是HE2R2無表達、或稱之為陰性的癌細胞。

按照常理，HER2無表達的癌細胞，也就是沒有Trastuzumab可以著陸的平台，Trastuzumab藥物是無法導航到HE2R-2陰性的癌細胞，導致Trastuzumab對無表達、或稱之為HE2R-2陰性的癌細胞，其實是沒輒的。

但是Trastuzumab deruxtecan 在設計上做了進一步的改良；讓它成為一個神奇的例外。由于Trastuzumab deruxtecan在設計上，其掛載核彈頭的連接子，已經改良成是可剪切的、可卸除的。當Trastuzumab deruxtecan進入癌細胞之後，攜帶的核彈頭會與抗體解除了”人與人”的連結，核彈頭卸載後可以獨力行動。由於其所攜帶的核彈頭deruxtecan本身具備有特殊的脂溶性，造成deruxtecan可以自由穿透由脂質所形成的細胞膜，所以deruxtecan可以炸完 HER2有表達的癌細胞後，可以跑到HE2R2有表達的癌細胞外面，進而來個”與鄰為禍”。如此一來HER2有表達的癌細胞周圍的HER2無表達之癌細胞，就會遭受了池魚之殃，因為核彈頭就是化療藥物，而且是強力核爆彈，既能從癌細胞出來，也就能自由進去，因此周邊的HER2無表達的癌細胞，或是表達低到無法讓Trastuzumab可以著陸的癌細胞，都會被該化療藥物deruxtecan一併擊殺，管你癌細胞HER2是高表達、低表達的癌細胞，還是無表達，我通通給你這些癌細胞亂炸一通。而目前另一種用於乳癌治療的ADC類藥物T-DM1，就沒有這種旁殺效應的武功。

如上所述，核彈頭Deruxtecan擁有高效的化療毒殺能力，再加上每顆巡弋飛彈上所搭載的8個毒性分子的高DAR比例，讓其抗癌火力强大，當大規模的巡弋飛彈注射後，其所攜帶的核彈頭Deruxtecan因此進入有表達的癌細胞，無論其表達高低，順勢也針對HER2表達程度低微或是沒有的癌細胞，執行旁殺效應，讓抗癌效力發揮的淋漓盡致。

走出理論框架 邁向現實世界

於2019年， Trastuzumab deruxtecan獲得美國FDA加速核准，可以用在曾經接受過兩種或以上治療方案的不可切除或轉移性HER2陽性乳癌患者，主要原因是由於DESTINY-Breast01的2期臨床試驗，研究發現Trastuzumab deruxtecan在既往重度抗HER2 治療（中位治療線數為6）相當高度治療且預後極差的患者中，Trastuzumab deruxtecan既然能夠力挽狂瀾，如此治療困難度極高的患者竟然可以因這個藥物的介入，帶來中位整體存活時間有 20.5 個月，治療有效率超過6成，中位疾病控制時間也高達19.4個月。

初試啼聲 搶下HER2陽性乳癌第二線神級的寶座

一項名為DESTINY-Breast03的臨床試驗讓Trastuzumab deruxtecan在治療HER2陽性乳癌的領域顯現出優越性，痛擊T-DM1於HER2陽性乳癌第二線神級的寶座。根據2021年12月開展的44 屆聖安東尼奧乳癌研討會（SABCS）公佈的資料顯示，Trastuzumab deruxtecan作為HER2陽性乳癌的第二線療法治療的效果顯著，將對照組T-DM1給完全擊潰，可將患者的疾病進展或死亡風險降低75%，中位生存時間延長了5倍，從3個月拉長至15個月。

插個話 認識一下甚麼是所謂的HER2低表達

目前HER2的檢驗方式是以免疫化學染色法（Immunohistochemitry IHC）及螢光原位雜交法（Fluorescence in situ hybridization FISH）為主。免疫化學染色法的檢測，由病理醫師根據細胞膜上之HER2第二型人類上皮細胞生長因子接受器染色強弱及其佔乳癌細胞比例，結果以0、1＋、2＋、3＋呈現，一般是目前以免疫化學染色法HER2 3+，也就是高表達，定義為HER2陽性。

而螢光原位雜交法的檢驗陽性(拷貝倍數2.0或2.2以上)才能被確定為HER2陽性。當HER2免疫化學染色法2+的乳癌，會以螢光原位雜交法再確認，約有20%~40%的乳癌的檢驗結果會是陽性。對於HER2免疫化學染色法2+的乳癌，目前臺灣健保局給付螢光原位雜交檢驗。這對後續治療選擇有極大的影響，所以千萬不要讓自己的權利睡著了。

HER2低表達定義為免疫化學染色法評分為1+或2+，且螢光原位雜交法評分為陰性，按照這個定義來看，目前絕大部分HER2陰性的乳癌都屬於HER2低表達的領域，且大多發生在荷爾蒙受體陽性的乳癌，而荷爾蒙受體陰性的乳癌中也有相當比例為HER2低表達。目前HER2陽性，也就是HER2高表達，才能使用HER2標靶藥物，例如:Trastuzumab、Pertuzumab、T-DM1、neratinib、margetuximab 、lapatinib、Pyrotinib、Tucatinib；定義為HER2低表達患者不符合HER2標靶治療的條件，化療是主要的治療手段。如果是荷爾蒙受體陽性的HER2低表達的乳癌，則可以使用荷爾蒙療法、CDK4/6抑制劑等。

真英雄才能定義新世界 HER2低表達乳癌的新強勢治療

美國臨床腫瘤醫學會(ASCO) 2022年年會上一項令人起立鼓掌的新研究DESTINY-Breast04試驗指出，Trastuzumab deruxtecan對於HER2低表達這個領域的乳癌也有突出的效果，乳癌中竟有一半以上是屬於HER2低表達的領域。

DESTINY-Breast04臨床試驗是一項全球性、隨機、開放標籤、註冊性的第3期試驗，該試驗分別在亞洲歐洲以及北美的多個研究中心收入了557位患者。這些患者是過去已經接受了1-2種標準治療的荷爾蒙受體狀態是陽性或陰性、HER2低表達、不可切除性和/或轉移性的乳癌患者。研究對比了trastuzumab deruxtecan與傳統的治療模式，也就是化療，包括了capecitabine、eribulin、gemcitabine、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇，兩者治療的療效。

該試驗的主要研究終點是獨立評審中心所評估的荷爾蒙受體陽性乳癌患者的疾病控制時間，關鍵次要的研究終點包括獨立評審中心評估所有隨機化患者的中位疾病控制時間，也就是不論荷爾蒙受體的狀態為何；以及荷爾蒙受體陽性患者的整體存活時間和所有隨機化患者的整體存活時間。

其他次要研究終點包括:研究者所評估的疾病控制時間，獨立評審中心和研究者所評估的腫瘤客觀緩解率，以及獨立評審中心所評估的緩解持續時間和安全性。

所有參加DESTINY-Breast04試驗的患者過去至少接受過一種以上的全身性治療，包括標靶治療、CDK4/6抑制劑、化療和荷爾蒙治療，這些患者過去在轉移性乳癌階段所接受過的全身性的治療療法線數的中位數為3，其中荷爾蒙受體陽性的患者中有高達7成其過去接受過CDK4/9標靶治療藥物，截至2022年1月11日數據截止之前58名的患者正在接受trastuzumab deruxtecan的治療，只有3名患者還繼續接受化學治療。

美國臨床腫瘤醫學會(ASCO) 2022年年會上公布之結果顯示，與化療相比， trastuzumab deruxtecan在已接受了1-2種標準化療治療，不論荷爾蒙受體狀態是陽性還是陰性之乳癌，都顯現出良好的優越性，顯著延長了總生存期和疾病控制時間。Trastuzumab deruxtecan組與化學治療組相比，所有接受Trastuzumab deruxtecan治療的患者，其總體生存期可以延長6個月。Trastuzumab deruxtecan達到了延長患者疾病控制時間的主要終點，與化療效用相比，Trastuzumab deruxtecan讓疾病惡化或死亡的風險可以降低49%。

在本次公佈研究的主要終點分析，與現有的標準治療化學治療相比。Trastuzumab deruxtecan可以將爾蒙受體陽性；且HER2低表達的轉移性乳癌患者的疾病進展或死亡風險，降低了49%。且經過獨立中心審查的評估顯示，相較於接受化學治療，Trastuzumab deruxtecan治療的患者的疾病控制時間可以高達10.1個月。所以Trastuzumab deruxtecan是首個於荷爾蒙受體陽性或陰性、HER2低表達之乳癌中，顯示出生存其顯著延長的治療，可能會改寫這個族群的治療方式然，而荷爾蒙受體陽性或陰性、但HER2低表達這個族群大概佔所有乳癌的病人約一半以上。

在2022年美國臨床腫瘤醫學會年會的大會上所公佈的DESTINY-Breast04的詳細地研究報告，結果顯示Trastuzumab deruxtecan在既往接受過治療且HER2為低水準表達的、不可切除或者是轉移性的乳癌患者，無論荷爾蒙受體的狀態是否為陽性。Trastuzumab deruxtecan都顯示出具有臨床意義，且優於現今標準治療模式之化療的疾病控制時間和總體生存時間的益處。

該項研究結果還顯示，荷爾蒙受體陽性的乳癌患者接受Trastuzumab deruxtecan治療，如果與接受化學治療相比，其死亡的風險可以降低36%，接受Trastuzumab deruxtecan治療組之中位整體存活時間為33.9個月，達到了本試驗的關鍵的研究終點。而接受化學治療的患者其總體存活時間則只有17.5個月。此外Trastuzumab deruxtecan治療荷爾蒙受體陽性乳癌患者組的腫瘤客觀緩解率，為接受化療的3倍以上，數值分別為52.6%和16.3%。在Trastuzumab deruxtecan治療荷爾蒙受體陽性的乳癌患者當中，觀察到有12位患者甚至因此達到腫瘤完全消失，大約佔了3.6%，而高達50%的患者腫瘤呈現部分消失；至於在化療組則只有0.6%的病人達到腫瘤完全消失，以及15.7%的病人達到腫瘤呈現部分消失。還有，Trastuzumab deruxtecan治療荷爾蒙受體陽性的乳癌患者的中位緩解的持續時間可以長達10.7個月，而化療組則只有6.8個月。

此外研究的數據還顯示所有HER2低表達的轉移性乳癌，包括荷爾蒙受體陽性以及陰性的患者，無論HER2表達的水準是免疫組織化學染色的一個加(+)、還是兩個加(++)，Trastuzumab deruxtecan治療並不會因為HER2表達水平的多寡，反而都呈現出治療的療效一致性。

在所有的患者的其他關鍵次要終點的分析中，觀察到Trastuzumab deruxtecan治療組對比於對照組之化療，Trastuzumab deruxtecan的治療確實可以將疾病控制時間延長，以及將疾病惡化或死亡的風險降低將近50%，降低的幅度是相似的。Trastuzumab deruxtecan治療組的疾病控制時間大約為9.9個月，化學治療則只有5.1個月，所有患者關鍵次要終點的整體存活時間的部分，結果還顯示Trastuzumab deruxtecan治療組的中位存活時間為23.4月，化療組則只有16.8月。

而在荷爾蒙受體陰性、HER2低表達之乳癌病人當中，Trastuzumab deruxtecan治療組的中位疾病控制時間為8.5個月，化療組只有2.9個月；至於在這個族群當中的Trastuzumab deruxtecan治療組的整體存活時間為18.2個月，化療組這只有8.3個月；至於腫瘤緩解的比率，也就是治療有效率，Trastuzumab deruxtecan治療組高達50%，而化療只有16.7%，Trastuzumab deruxtecan治療腫瘤的客觀緩解率，也是接受化療的3倍以上，。

目前Trastuzumab deruxtecan治療組治療上的副作用，最常見出現的有嚴重等級以上的副作用為中性白血球減少、貧血、血小板減少、肝功能異常；食慾減退、嘔吐和腹瀉。至於Trastuzumab deruxtecan治療相關的間質性肺炎發生的機率，跟之前研究的結果觀察結果一致，大約有12.1%的患者出現有治療相關的間質性肺病，其中屬於一級的有3.52%，二級的有6.5%，屬於3級的有1.3%，屬於5級事件的有0.4%。

彎道大超車 絕大部分HER2陰性乳癌的新選項

關於這項第3期DESTINY-Breast04臨床試驗（NCT03734029）的結果：在上述所謂HER2低表達、不可切除性和/或轉移性的乳癌患者，無論荷爾蒙受體狀態是陽性還是陰性，與傳統的治療模式化療相比，Trastuzumab deruxtecan治療HER2低表達乳癌患者較化療降低疾病進展或死亡風險50%。可以說得更直白的，trastuzumab deruxtecan在這個領域上治療來個彎道大超車，均顯著優於傳統的治療模式化療的效果，顯著改善疾病控制時間和總體生存期。而目前絕大部分HER2陰性的乳癌都屬於HER2低表達的領域，這個結果對於這個領域的癌友來說，真的是一項重要的資訊又多了一個治療選項。

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陳駿逸醫師醫療門診服務時段

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