晚期大腸直腸癌患者當治療不順暢而進入了第三線的治療，此時患者體能狀態一般來說，比起其他癌腫而言是相對比較好，大多體力上是能夠承受進一步的治療。臨床上會考慮抗血管生成的多分子標靶藥物Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）、呋喹替尼（fruquintinib）， 或是口服化療藥物LONSURF (TAS-102，朗斯弗)。

而RAF/BRAF野生型腸癌且過去未接受過cetuximab治療者，cetuximab搭配化療irinotecan 也是可以考慮 。

但如果具備了微衛星高度不穩定（MSI-H）、錯配修復有缺陷（dMMR）患者，如果先前未用過免疫治療，可以選擇免疫治療。

基因檢測為HER2陽性、BRAF突變者也有相對應可行的標靶藥物治療。

對於RAS和BRAF都是野生型，且過去未接受過cetuximab治療者，可以考慮再挑戰cetuximab。

總體來說，晚期大腸直腸癌患者體能狀態尚可，當治療不順暢而進入了第三線的治療，治療選擇其實蠻依照病患屬性而分層的精準出擊。

抗血管生成的多分子標靶藥物Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）、呋喹替尼（fruquintinib），作用機制和毒副作用大同小異，一般這兩個藥不主張互換，除非是Regorafenib不能耐受，才可以考慮換用fruquintinib。

口服化療藥物LONSURF本質上是化學藥，作用機制與小分子多分子標靶藥物不同，因此TAS-102與小分子多分子標靶藥物Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）、呋喹替尼（fruquintinib），這兩大類藥物可以互相為三四線。口服化療藥物LONSURF搭配另一個抗血管新生標靶藥物bevaciazumb，有很多研究證實，LONSURF+bevaciazumb確實是優於單用LONSURF。

對於MSI-H/dMMR這類少見但特殊的患者，如果我們前線沒有使用過免疫治療，三線治療一定要用PD-1免疫藥物，但現在PD-1免疫藥物已經是MSI-H/dMMR這類少見但特殊的患者的第一線標準治療，如果不考量經濟因素，之後三線應用PD-1免疫藥物的可能性已不大。2

RAS/BRAF都是野生型，且一線治療中已經接受過cetuximab治療者，當第二線治療失敗後，經過ctDNA基因檢測確認沒有RAS/BRAF基因突變的前提下，三線及以後可以考慮再挑戰cetuximab，可以加或不加化療。

對於腫瘤範圍比較大、但體力狀況比較好的患者，還是可以考慮重新再給予化療，且距離上一次使用的化療有效間隔時間更長的化療藥物，可以優先考慮再導入。

三線及以後的治療，應該要考慮療效、安全性、經濟性和便捷性等因素。

同為抗血管生成的多分子標靶藥物Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）、呋喹替尼（fruquintinib），兩者都各有特點。一項真實世界的研究發現fruquintinib比起Regorafenib有較優秀的疾病控制時間，尤其是過去使用過bevaciazumb/ramicirumab、或有肝臟轉移者獲益更多。臨床上，肝臟是腸癌最常見的轉移部位，大約有50%以上的患者會出現肝轉移，很多患者在前線都應用過bevaciazumb/ramicirumab的治療，這項真實世界的研究結果為fruquintinib與Regorafenib的治療藥物選擇，提供了一定的參考資訊。

另外從Regorafenib的既往研究中之亞組分析來看，其對於肺轉移的患者效果比較好。同樣，fruquintinib於其藥物之FRESCO研究的回顧性分析發現，fruquintinib對總體族群都有幫忙，但對於肝臟轉移患者的幫助似乎更大一些。但從fruquintinib和lonsurf與Regorafenib這三個藥物的註冊性試驗，臨床研究的治療結果來看，三者於疾病控制時間（PFS）和總體生存期（OS）的治療效果，基本上差異些微，處於伯仲之間。

而我們在臨床上選擇三線用藥時，反而應該特別考慮的是藥物的耐受性和患者的臨床特徵。比如說，如果計畫要給患者使用免疫標靶聯合模式的治療方案，可能應該要考慮Regorafenib，因為Regorafenib與PD-1免疫治療的研究資料目前最多，而且會更加傾向於挑選那些患者的臨床特徵是僅有肺和/或淋巴結轉移、但沒有肝轉移的患者來治療，因為現有的回顧性分析Regorafenib與PD-1免疫治療的模式，對於合併有肺轉移和淋巴結轉移的患者，會比較受惠，而對肝轉移者效果不佳。反觀FRESCO的註冊性試驗，針對亞組分析發現，對肝轉移的患者，可以優先考慮fruquintinib。

如果腸癌患者在第一、二線治療中都沒有看到bevaciazumb/ramicirumab的治療有明顯的獲益，那在三線選擇應該是fruquintinib或Regorafenib；如果患者在一、二線治療中有看到bevaciazumb/ramicirumab的治療有明顯的獲益，在三線治療中優先使用lonsurf+bevaciazumb，讓抗血管新生的效應一直持續下去。然後在後續的‘四線’治療再考慮使用fruquintinib或Regorafenib。

化療藥lonsurf ，主要的毒性是骨髓毒性和消化道副作用，如果患者在先前的治療中經常血球不足，消化道副作用特別明顯，那就應該捨棄lonsurf優，而先考慮fruquintinib或Regorafenib；抗血管生成多分子標靶藥物的一個令人苦惱的副作用是手足皮膚反應，如果過去治療中皮膚副作用特別令人苦惱，三線治療考慮到fruquintinib或Regorafenib，應該要三思而後行。總之，藥物安全性直接會影響患者的生活品質，對於治療鴂策上是不得不考慮的因素。

而藥物可近性因素也要考慮，化療藥lonsurf與 Regorafenib目前台灣健保都有給副。fruquintinib目前尚未進入台灣。

最後是用藥的便捷性也要考慮。lonsurf與 Regorafenib、fruquintinib都是口服藥，但如果使用lonsurf+bevaciazumb，就有靜脈注射的不便利。

晚期大腸直腸癌患者當治療不順暢而進入了第三線的治療，此時患者體能狀態一般來說，比起其他癌腫而言是相對比較好，大多體力上是能夠承受進一步的治療。臨床上會根據藥物療效、安全性、耐受性、生活品質、經濟和給藥的方便性，綜合考量來做出第三線的治療的決策。

因為晚期腸癌中屬於微衛星穩定（MSS）型占比有95%，這部分患者如也能在免疫治療方面有突破，將會非常有意義。2021年ASCO大會上有一份報告，fruquintinib搭配免疫治療用於大腸癌後線治療的研究之初步結果顯示， 22位患者的治療客觀緩解率達到27.3%，疾病控制率高達95.5%，疾病控制時間有 6.9個月，且副作用是可處置，這個療效成績顯然已經超過了單用標靶或是單用免疫治療的療效，揭露了fruquintinib搭配免疫治療可能有協同作用。而Regorafenib與PD-1免疫治療的REGONIVO模式已經在MSS腸癌獲得了成績，特別是肺轉移者。

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