子宮內膜癌（EC）是全世界女性中第三大最常見的惡性腫瘤。它也是開發國家中最常見的婦科惡性腫瘤，也是開發展國家的第二最常見婦科惡性腫瘤。在美國，每年有超過60,000例的初診斷子宮內膜癌，並且有10,000例死於該疾病。子宮內膜癌的原因之一是遺傳性癌症Lynch症候群，主要是DNA錯配修復（MMR）基因的突變。Lynch症候群（LS），也有人稱為遺傳性非息肉性結直腸癌(HNPCC)，是由於遺傳性MMR基因的突變所引起的。

值得注意的是，繼承遺傳性基因的突變的女性親屬罹患子宮內膜癌的風險很高，到75歲時約有43％罹患子宮內膜癌的風險。

遺傳性癌症Lynch症候群引起之子宮內膜癌佔所有子宮內膜癌病例的5％，佔所有罹患大腸直腸癌的4％。雖然目前的指南建議對所有新診斷的大腸直腸癌患者都要考慮是否為遺傳性癌症Lynch症候群進行篩查，但目前尚無一致性針對初診斷子宮內膜癌篩查是否為遺傳性癌症Lynch症候群的指南。

Dillon等人進行的一項研究表明，有2.1％的子宮內膜癌患者被確定有遺傳性癌症Lynch症候群，具有有遺傳性MMR的基因突變。

成功診斷遺傳性癌症Lynch症候群具有重要意義，包括與親屬Lynch症候群之相關的癌症預防，和對晚期的子宮內膜癌患者且是遺傳性癌症Lynch症候群者，當傳統治療失敗後失配的患者的免疫療法建議，特別是免疫組織化學染色顯示MMR的基因有缺陷和微衛星不穩定性。

診斷為遺傳性癌症Lynch症候群的患者中，大腸直腸癌和子宮內膜癌是最常見的“前哨癌”。 遺傳性癌症Lynch症候群最常見和臨床相關的突變發生在MLH1，MSH2，MSH6，PMS2和EPCAM基因中。前瞻性的遺傳性癌症Lynch症候群數據庫追踪了3000多名患者，總計24 475人年，並報告確定MLH1 、MSH2和MSH6突變患者於75歲的子宮內膜癌累積發生率分別為43％，57％和46％。

對於新診斷的子宮內膜癌，篩查患者病檢測遺傳性癌症Lynch症候群，具有明顯的臨床優勢。首先，可以對遺傳性癌症Lynch症候群相關的大腸癌和其他的癌症進行監測預防。其次，患者之親戚有機會進行遺傳諮詢，監視於防，甚至進行降低癌症發生風險的手術，以預防遺傳性癌症Lynch症候群的相關癌症。第三，雙重診斷為子宮內膜癌和大腸癌的患者，應該考慮接受針對大腸癌的優化治療。最後，在傳統治療失敗後，PD-1 / PD-L1免疫檢查點抑制劑可能是治療MMR缺陷或微衛星不穩定性（MSI）的子宮內膜癌患者之好選擇。

多項研究已經發現，MMR基因突變患者的子宮內膜癌與偶發性子宮內膜癌的發生率相比，子宮下段之子宮內膜癌的發生率較高。 Westin等人確定29％的Lynch症候群患者是子宮下段受到影響，而普通子宮內膜癌人群中只有1.8％受到影響。有趣的是，Masuda等人發現子宮內膜癌只有11.1％的亞洲Lynch症候群患者。兩項研究表明，只有一小部分具有MLH1甲基化的子宮內膜癌病例是較低的子宮節段受侵犯。

具有MMR遺傳性基因突變的子宮內膜癌之組織病理學範圍很廣，包括子宮內膜樣癌，透明細胞癌，漿液性癌，混合性（子宮內膜樣癌和透明細胞癌）和癌肉瘤。且其具有幾種獨特的組織學特徵，包括突出的腫瘤周圍淋巴細胞，腫瘤浸潤淋巴細胞，腫瘤異質性和未分化/去分化的形態。具有MMR遺傳性基因突變的子宮內膜癌腫瘤也更有可能表現出MSI。

對於MMR基因測序是確認Lynch症候群診斷的金標準檢測，但目前有個缺點，是檢測過於昂貴，可能無法用作篩查工具。偵測微衛星不穩定性（MSI）是可以進行的檢測，其敏感性和特異性取決於特定的突變基因：雖然測試對MLH1或MSH2基因突變有80-91％的敏感性和90％特異性，但對MSH6或PMS2基因突變卻有55-77％的敏感性和90％特異性突變。

相比之下，免疫組織化學（IHC）檢測的敏感性為83％，特異性為89％，無論涉是哪個MMR基因。除了適用於所有突變基因之外，與MSI相比，IHC的執行速度更為快，成本更低，且更易於在切片檢體上進行測試。

Lynch症候群診斷的基因檢測的篩選策略概述：

首先，使用MMR 免疫組織化學（IHC）檢測識別患者是否有失去MLH1，MSH2，PMS2或MSH6的表達。

其次，對於那些失去MLH1和PMS2表達者，應隨後進行MLH1甲基化測試。 但MMR表達完整、但臨床懷疑Lynch症候群的患者應該要接受MSI測試。

第三，最終MLH1甲基化檢測結果是陰性的患者，則應該接受驗證性的MMR突變基因測序。相比之下，透過IHC發現MSH2和/或MSH6表達缺失的患者，應直接進行遺傳性MMR突變基因的測序。最後，在對遺傳性MLH1，MSH2，MSH6和PMS2 突變基因測序為陰性的情況，則後續應該擴大測試範圍，包括對DNA聚合酶Polɛ（POLE）和核酸外切酶域（EDM）的δ（POLD1）進行測序。

上述Lynch症候群診斷的基因檢測有3種可能的結果：Lynch症候群、類Lynch症候群的（也稱為可疑Lynch症候群（sLS）和偶發性子宮內膜癌。 類Lynch症候群與Lynch症候群幾乎相同，因為兩種類型的腫瘤均具有MMR基因表達缺失（透過IHC檢測）並且MHL1甲基化屬於陰性，但類Lynch症候群患者並無遺傳性的MMR基因突變。

MMR基因突變會導致超級突變的表現型。據信，類Lynch症候群患者佔臨床懷疑、但未有檢測的Lynch症候群患者中的71％。一項亞洲研究表明，在360名患有子宮內膜癌的女性中，有4.7％的患者被確定患有Lynch症候群患者，類Lynch症候群和Lynch症候群患者之間沒有顯著的臨床病理差異，只是類Lynch症候群患者患者不太可能罹患Lynch症候群相關的癌症。

偶發性子宮內膜癌由2個亞型組成：一種是IHC檢測發現MMR蛋白表達缺失，另一種是IHC檢測發現MLH1和PMS2表達完整，且MLH1甲基化呈陽性。第二類假設與雙等位基因MSH2體細胞的突變有關。具有MMR蛋白偶發性突變的患者，通常是更晚期子宮內膜癌，更大；更高級別的腫瘤以及更多的淋巴結受累。這些患者的總體預後較差，無復發生存期也較短。

子宮內膜癌是發達國家中最常見的婦科癌症，其中2％至5.9％的病例可以歸因於Lynch症候群。 類Lynch症候群患者其終生罹患子宮內膜癌的風險為40-60％。Lynch症候群的背景下，其子宮內膜癌可能表現出廣泛的組織學形態，並且與MSH2和MSH6基因的突變最緊密相關。

對所有新診斷為子宮內膜癌的患者，建議考慮使用MMR IHC分析、MLH1啟動子高甲基化、MMR基因檢測、MSI、體細胞和/或胚系POLD1和POLE的篩查以及體細胞基因MMR檢測，用以識別偶發性子宮內膜癌、Lynch症候群或類Lynch症候群。

目前建議患有類Lynch症候群且不再希望生育的婦女，可以考慮進行降低癌症風險的手術，包括子宮切除術和輸卵管卵巢切除術。不採取手術、選擇預防措施的患者應定期進行超音波、經陰道超音波或宮腔鏡檢查合併或不合併子宮內膜切片的癌症監測。在子宮內膜癌已經傳統治療失敗後，PD-1 / PD-L1免疫治療則是患有MSI和MMR表達缺失的子宮內膜癌患者的好選擇。

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