卵巢癌患者有生殖系遺傳癌症基因的突變率很高，並且其比率與家族病史、卵巢癌診斷年齡和卵巢癌組織學無關。卵巢癌患者如果有BRCA致病性基因變異攜帶者，生存率可望提高。

在復發性卵巢癌中，使用聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑藥物可改善BRCA致病性基因變異攜帶者或同源重組缺陷患者的無病生存率，危險比最高為0.23。但BRCA基因野生型患者也顯示出益處。

最近發表的SOLO-1試驗證明，在一線治療中，對於具有生殖系BRCA突變的卵巢癌患者則更有顯著的益處。通過腫瘤的基因測試，可以發現大約7％的額外的體細胞之BRCA突變，但是體細胞之基因突變檢測和結果解釋仍然是一個挑戰。儘管有臨床影響，目前遺傳諮詢的推薦率不足。鑒於卵巢癌的基因檢測具有預後和預測價值，應該建議卵巢癌患者提高遺傳癌症基因諮詢及檢測的可行性。

卵巢癌是女性經常被診斷出的癌症。已經確定了許多危險因子，尤其是由於未生產之生殖史引起的危險因子。但是，家族史的積極追查似乎也很重要，因為一級親屬罹患卵巢癌的女性，其患病風險增加了兩倍。

由於患有早期卵巢癌的婦女通常無症狀或僅有很少的症狀，因此通常會造成診斷被延誤。確實，三分之二的患者被診斷卵巢癌時候已經是疾病晚期。此外，缺乏有效卵巢癌的篩查方法。大型試驗表明，經陰道超音波和CA-125的抽血檢查對普通族群進行卵巢癌篩查的手段，並不能降低卵巢癌的死亡率，並且會導致較高的假陽性率。

卵巢癌的標準治療方法是根治性手術，然後進行含鉑類化學療法，手術的目的在徹底減少所有肉眼可見疾病，手術完全清除與否仍然是最重要的預後因素之一。但70％的卵巢癌患者在初次診斷後2年內會復發。最初診斷時60％的患者被診斷為已經出現遠處轉移。而儘管FIGO 第一期浸潤性上皮性卵巢癌的5年生存率超過90％，但在2期則降至70％，3期更是降至39％，4期降至17％。

然而缺乏卵巢癌有效的篩查方法和預後不良，凸顯了卵巢癌高危險患者的確認，以及改善卵巢癌之輔助治療的必要性。近期研究表明，高達24％的卵巢癌女性中存在遺傳性的致病性基因突變。有18％的卵巢癌患者中的BRCA基因是突變，而一般人群中BRCA突變的發生率很低。但是BRCA基因突變攜帶者面臨的卵巢癌累積終生風險在BRCA2中為17％，而在BRCA1中為44％。

BRCA基因突變之卵巢癌患者的平均發病年齡比未突變患者年輕了10歲。有必要對對這些卵巢癌高風險之BRCA基因突變攜帶者，及早進行降低風險的策略的多學科管理和個體化的遺傳諮詢。此外，BRCA基因突變的卵巢癌患者，因為其BRCA基因呈現突變狀態，所以其卵巢癌對於含鉑類化學療法和聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑的反應更佳，似乎BRCA基因突變狀態具有預後和預測治療的價值。

誰應該接受BRCA基因檢驗？

多項研究表明，卵巢癌女性經常發生生殖系的基因突變。 Walsh等人對360名因年齡和家族史未選擇的卵巢癌手術患者進行了基因檢測，搜索了21種抑癌基因的突變。結果顯示12個基因中有85個突變。這些患者中總共有24％攜帶了致病性生殖系的基因突變。 BRCA基因的突變佔了18％，但仍有6％的婦女攜帶其他基因的突變，如BRIP1，CHEK2和TP53。有趣的是，Lynch基因突變的僅佔0.5％。

最近， Norquist等人發表的另一項前瞻性研究得出了相似的結果，在1915年未經選擇的卵巢癌患者中，生殖系基因突變率為18％。作者將BRCA和錯配修復基因旁邊的BARD1，PALB2，BRIP1，RAD51C，RAD51D鑑定為可疑的遺傳性卵巢癌基因。

傳統上，基於對家族史的評估後，再進行基因諮詢與檢測。但是一些研究表明，大部分遺傳性BRCA致病性基因突變攜帶者都沒有陽性家族史。在一項針對1001名非粘液性卵巢癌女性的澳大利亞的研究中，發現有44％的BRCA致病性基因突變突變攜帶者，沒有乳癌或卵巢癌的家族史。在Walsh等人先前提到的研究中，該遺傳性BRCA致病性基因突變攜帶者的三分之一是陰性家族史。年齡是遺傳性BRCA致病性基因突變狀態的有效預測指標，Alsop等人發現在診斷為卵巢癌的50歲以下患者中，有22％的患者診斷出遺傳性BRCA致病性基因突變，而在50歲以上的患者中只有12％。在國際多中心研究中，Finch等人計算出遺傳性BRCA致病性基因突變攜帶者的特定年齡癌症發病率，發現卵巢癌的最高年度風險在BRCA1的50-59歲年齡組中為1675 / 100,000，在BRCA2突變攜帶者的60至69歲年齡組中為631.3 / 100,000。

因此，如果基因檢測僅限於50歲以下被診斷患有卵巢癌的女性，則將會錯過BRCA突變的重要族群。

高惡性度漿液性卵巢癌與遺傳性BRCA致病性基因突變攜帶者之間存在有眾所周知的關聯。 CIMBA協會從6893個遺傳性BRCA致病性基因突變攜帶者者（包括1119名患有卵巢癌的婦女）收集的數據顯示，大約三分之二的癌症屬於漿液性組織學和3級惡性度。

然而，所有有關卵巢癌患者突變狀態的研究均顯示，除了粘液亞型外，所有組織學均存在與遺傳性BRCA致病性基因突變有關係。總之，無論年齡，家族史或組織學如何，均應對所有非粘液性卵巢癌患者進行遺傳性BRCA致病性基因突變的檢驗。

為什麼？

Petrillio和他的研究小組在2017年發表的一項回顧性研究，分析了診斷時BRCA突變狀態與疾病表現的相關性。273名接受高惡性漿液性卵巢癌FIGO 3和ˋ期手術的女性，其中39％的患者是遺傳性BRCA致病性基因突變。與攜帶BRCA野生型的婦女相比，遺傳性BRCA致病性基因突變攜帶者俱有更高的腹膜腫瘤負荷和更大的淋巴結擴散機率。但總體而言，遺傳性BRCA致病性基因突變攜帶者的預後似乎更好。

博爾頓比較了1213例女性有遺傳性BRCA致病性基因突變和2666例BRCA陰性患者的5年生存率，所有婦女均患有浸潤性上皮性卵巢癌，平均隨訪38個月。調整分析以診斷腫瘤的階段，組織學，分級和年齡。非遺傳性BRCA致病性基因突變攜帶者的5年總生存率為36％，遺傳性BRCA致病性基因突變攜帶者為44％。進一步的研究證實，遺傳性BRCA致病性基因突變的卵巢癌患者的總體生存率有所提高。這可能是由於同源重組缺乏，而對鉑類化療反而有更高反應所致。當然，這代表了對於遺傳性BRCA致病性基因突變的卵巢癌換者的重要信息。

除了對預後的影響外，BRCA突變狀態還具有預測價值，尤其是在對PARP抑制劑的反應方面。PARP抑制劑是靶向多（ADP-核糖）聚合酶的藥物，該酶是蛋白質，參與DNA單鏈斷裂的修復。在BRCA突變的腫瘤細胞中，同源重組對雙鏈斷裂的修復作用不足（HRD）。通過抑制PARP活性，未修復的單鏈斷裂發展成雙鏈斷裂，這導致細胞死亡。2012年，萊德曼（Ledermann）發表了該研究的結果19。在該2期試驗中，將265例對鉑類敏感的復發性高惡性度漿液性卵巢癌患者，按1：1比例隨機分配至olaparib和安慰劑之間。Olaparib治療組患者的無進展生存期(PFS)顯著長於安慰劑組（8.4個月vs. 4.8個月，p <0.001）。通過BRCA基因狀況進行的結局分析表明，與野生型BRCA的患者相比，olaparib 治療組對於具有遺傳性BRCA致病性基因突變的患者的無進展生存期明顯更長（11.2對7.4個月）。2016年發表了為期5年的追蹤之數據，顯示了olaparib維持性治療的患者總體生存有優勢[危險比（HR）0.73，p= 0.025]。由於該研究沒有能力顯示總體生存率的差異，因此未達到統計顯著性的閾值。迄今為止，另外兩種PARP抑制劑（niraparib和rucaparib）在3期臨床試驗中已證明對於卵巢癌是有效。在3期試驗中，對鉑類敏感，高惡性度之漿液性或子宮內膜樣復發性卵巢癌的患者，PARP抑制劑使用的患者的無進展生存期明顯更長。而在ARIEL-3和NOVA試驗中，無BRCA基因突變的患者也從PARP抑制劑治療中受益。

到底要檢測什麼？

在一般的國際指南中，建議對所有非粘液性卵巢癌患者進行遺傳性BRCA致病性基因。但高達7％的卵巢癌患者只有攜帶的體細胞致病性BRCA突變。，而無遺傳性BRCA致病性基因。

軒尼詩等人對235個來自卵巢癌的樣本進行了測序，發現19％的腫瘤存在BRCA突變。在這些患者中，有65％可獲得有關生殖系和體細胞測試的信息。

癌症基因組圖譜（TCGA）項目對489名患有高惡性度漿液性卵巢癌的患者進行了生殖系DNA測序，並對316種此類腫瘤進行了體細胞檢測。發現BRCA生殖系突變佔17％，而體細胞突變佔6％。 Hennington在390個卵巢癌中也獲得了6％的體細胞突變的結果。

因此，腫瘤基因檢測將導致診斷為體細胞BRCA基因突變與遺傳性BRCA致病性基因的患者，會有更大比例的患者可能從PARP抑制劑治療中受益。但是仍然缺乏用於腫瘤檢測基因變體的標準化方案，更何況從腫瘤組織中提取足夠數量和質量的DNA仍然是技術上的難題。次世代基因測序可能會錯過大的重排，而醫界對這種疾病自然過程中突變的穩定性知之甚少。因此，實際上，大多數指南建議先進行遺傳性BRCA致病性基因檢驗，如果陰性，則建議在復發情況下進行體細胞檢測。

什麼時候進行遺傳性BRCA致病性基因檢驗？

另一個有爭議的討論涉及基因檢測的時機。隨著SOLO-1試驗結果的公佈，這一爭論可以說是結束了，因為遺傳性BRCA致病性基因陽性檢測結果，可使女性在一線卵巢癌的治療中受益於PARP抑制劑的治療。回顧性分析了2015年至2016年間在伯爾尼大學癌症中心對初診為浸潤性卵巢癌，輸卵管癌或腹膜癌的所有患者的數據。2015年，有54例因上皮性卵巢癌而手術。 39％的患者建議進行遺傳諮詢，但最終只有13％的患者接受了遺傳諮詢。在優化轉診流程並隨著醫師意識的增強之後，遺傳性BRCA致病性基因檢測的推薦率在2016年提高到65％，而有35％接受了遺傳性BRCA致病性基因檢驗。

外，將基因檢測擴展到所有非粘液性卵巢癌患者會導致對遺傳諮詢的需求增加，而常規醫療系統無法滿足這種需求。

高達15–24％的卵巢癌患者攜帶遺傳性BRCA致病性基因，另有7％攜帶孤立的體細胞BRCA基因突變。但應考慮多基因組檢測，因為BRCA以外的其他基因的突變率是不可忽略，並且可能對健康的家庭成員起一定作用。 PARP抑制製劑的發展趨勢是朝著個體化卵巢癌治療邁出的第一步。應向所有符合條件的患者提供PARP抑制劑治療，因為有強烈證據支持無進展生存期因此得到了顯著改善。 SOLO1試驗結果表明，在一線使用PARP抑制劑進行維持治療，對卵巢癌具有前所未有的益處。然而，缺少有關總體生存和長期毒性的數據。

約7％的卵巢癌患者只有體細胞的BRCA基因突變，他們也可能受益於PARP抑制劑的治療。必須建立用於腫瘤基因檢測，解釋和結果報告的方案。

所以BRCA基因突變狀態具有治療和預後意義。大多數國家為卵巢癌患者的基因檢測制定了指南，但是遺傳性BRCA致病性基因基因檢測的實施，基本上還有一段好長的路要走。值得注意一個不斷發展的研究領域是對循環腫瘤細胞的分析，也稱為“液體活檢”。 多項臨床前試驗顯示，令人鼓舞的結果是循環腫瘤細胞作為一種生物標誌物，可用於早期診斷，預後，監測卵巢癌患者的治療效果和耐藥性。

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