到70歲時，BRCA1 / BRCA2的致病性基因變異分別會使罹患乳(腺)癌的風險增加65％（44–78％）和45％（31–56％），而卵巢癌的風險則是增加39％（18 –54％）和11％（2.4–19％）。此外，已知BRCA致病性基因變異會增加輸卵管癌，黑素瘤，子宮內膜癌，胰臟(腺)癌，前列腺癌和大腸(結)直腸癌的風險

BRCA代表“乳癌基因”，表明其在乳癌發病機理中的相關性。但是，該基因本身不會誘發乳癌。相反，BRCA1 / BRCA2參與誘導人類癌症的其他基因的DNA修復。 BRCA1和BRCA2是兩個截然不同的癌症抑制基因，在細胞對應壓力時候是激活DNA修復過程中必不可少的基因。 BRCA1 / BRCA2會在染色質重塑，轉錄控制，細胞週期調控和DNA修復過程起著至關重要的作用，而其腫瘤抑制作用主要歸因於細胞週期檢查點和DNA修復的管理。然而，尚未揭示由於BRCA1 / BRCA2生殖系致病性基因變異在乳癌和卵巢組織中誘導的致癌作用的詳細機制。

BRCA1基因位於染色體17q21上，具有22個外顯子。它可以編碼一個1,863個氨基酸長的核蛋白。 BRCA1在各種組織中表達，包括乳腺和卵巢組織。 BRCA2基因位於染色體13q12-13上，具有27個外顯子。 BRCA1和BRCA2具有相似的外顯子結構，但未顯示出其序列有同源性。

BRCA1和BRCA2中分別有1,600和1,800多個的已知變體，其中大多數會引起frameshifts(移碼)，從而導致錯義或無功能的蛋白質。除乳癌外，BRCA1 致病性基因變異會增加了女性卵巢癌的風險，而男性則會導致前列腺癌風險增加，而BRCA2 致病性基因變異則也會增加了膽管癌、胃癌和黑色素瘤的風險。

之後會概述了BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌的臨床觀點以及針對BRCA致病性基因變異之攜帶者的臨床建議，重點是著重於治療和預防策略。

BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌的臨床病理特徵

BRCA致病性基因變異之乳癌和散發性乳癌的臨床病理特徵是互不相同，而BRCA1和BRCA2相關乳癌的臨床病理特徵也是彼此互不相同。從組織學類型來看，BRCA1致病性基因變異之乳癌約佔75％，主要為浸潤性導管癌，而非典型髓樣癌為10％。在BRCA2致病性基因變異之乳癌中，主要也是浸潤性導管癌，而小葉或小葉類型的導管會較為常見，最多占10％的病例。根據雌激素受體（ER）、黃體素受體（PR）和人類表皮生長因子受體2（HER-2）的狀態，乳癌可分為管腔A（ER +和/或PR +和HER2-）、管腔B （ER +和/或PR +和HER2 +）、HER2陽性（ER-，PR-和HER2 +）和三陰性（ER-，PR-和HER2-）。

而三陰性乳癌（TNBC）顯示出較具侵略性的生物學行為，三陰性乳癌發生在10-15％的散發性乳癌和66-100％的BRCA1致病性基因變異之乳癌中。相比之下，TNBC病例中只有14–35％是攜帶BRCA2致病性基因變異，這與散發性乳癌的比例更為相似。此外，BRCA1致病性基因變異之乳癌細胞的組織學惡化分級往往高於BRCA2致病性基因變異之型乳癌。導管原位癌（DCIS）在BRCA1致病性基因變異之中很少見，但在BRCA2致病性基因變異之中相當普遍。

BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌的預後是有爭議的。一些研究表明，BRCA致病性基因變異與預後不良有關，而主要觀點是BRCA致病性基因變異與散發性乳癌的預後沒有差異。最近的一項前瞻性研究比較了338名BRCA致病性基因變異之乳癌患者的預後（BRCA1變異有 201位，BRCA2變異有 137位）與2395名散發性乳癌患者的預後沒有差異（兩年分別為97.0％和96.6） ％；五年是83.8％vs 85.0％；十年為73.4％vs 70.1％；危險比[HR] 0.96（95％置信區間[CI] 0.76-1.22）； P = 0.76）。此外，BRCA致病性基因變異之三陰性乳癌患者與散發性三陰性乳癌，相比表現出更好的2年生存率（95％比91％； HR 0.59 [95％CI 0.35-0.99]； P = 0.047），與相似的5年生存率（81％vs 74％； HR 1.13 [0.70–1.84]； P = 0.62）和10年生存率（72％vs 69％； HR 2.12 [0.82-5.49]； P = 0.12）。在Baretta等人的薈萃分析中，，BRCA1 / BRCA2致病性基因變異患者比BRCA陰性乳癌患者，會有更好的總體生存率（HR 0.49，95％CI 0.26-0.92）。

BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌的治療

手術和放射治療

乳癌的主要治療策略是手術和全身治療。 BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌的外科手術治療中，主要受到關注的問題之一是保乳手術（BCS）聯合放療的治療結果是否等同於根治性乳房切除術。迄今為止，只有一項研究比較了BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌中根據手術方法（保乳手術vs乳房切除術）得出的結果[發表於Breast Cancer Res Treat 2010;121:389-98.]。根據該研究，兩組的總生存率之間無顯著差異（15年生存率：保乳手術為91.7％，而乳房切除術是92.8％，P = 0.85），而保乳手術組的同側局部復發率高於乳房切除術組（15年累積估計風險為23.5％與5.5％，P <0.0001）。

通過將131例BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌患者與261例散發性乳癌患者進行匹配，回顧性評估了進行保乳手術的乳癌患者之預後。平均追蹤時間為161個月，兩組之間的總體生存期無顯著差異。一項針對接受保乳手術的乳癌患者的回顧性病例對照研究表明，BRCA致病性基因變異之乳癌患者與散發性乳腺癌患者之間的乳癌特異性存活率並沒有差異[結果發布於J Clin Oncol 2000; 18:3360-9.]。最近對526例BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌和2,320例散發性乳癌患者進行的薈萃分析也顯示，兩組之間的總生存期無差異[結果發布於Breast Cancer Res Treat 2014;144:443-55.]。然而，在這項研究中，中位追蹤時間超過6年下，BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌患者的同側乳癌復發率高於散發性乳腺癌患者（相對危險度[RR] 1.51，95％CI 1.15–1.98 ）。目前僅在非常特殊的情況下，才會省略保乳手術之後的，放射線治療但考慮到BRCA基因在DNA修復中的作用，引起了人們對BRCA致病性基因變異之乳癌進行放射治療後續併發症的擔憂。然而，皮爾斯等人的研究揭示BRCA致病性基因變異之乳癌與散發性乳腺癌之間的放射治療後續併發症的發生率並無差異，[結果發布於J Clin Oncol 2000; 18:3360-9. ]。。

化學療法

化學療法對細胞DNA造成損傷時，BRCA1 / BRCA2基因會誘導DNA損傷反應進行修復。因此，BRCA致病性基因變異之狀態一般被認為是預測化學療法敏感性的決定性因素]。例如，與沒有BRCA1致病性基因變異之乳癌細胞相比，具有BRCA致病性基因變異之乳癌細胞對含鉑類之化學治療劑更為敏感。另一方面，BRCA1致病性基因變異之乳癌細胞在體外對抑制微管的化學療法（如紫杉醇）具有一定的抗藥性。而來自BRCA致病性基因變異之乳癌患者的數據似乎也證實了這些體外研究的結果，這些患者也接受了紫杉醇的新輔助化療或姑息化療。但是，目前並沒有足夠的證據將紫杉醇類藥物從BRCA致病性基因變異之乳癌患者的輔助化療方案中排除。與新輔助化療單純使用蒽環類化療的患者相比，使用蒽環類與紫杉醇類化療，對荷爾蒙受體陰性之BRCA致病性基因變異之乳癌患者，會比散發性乳癌患者表現出更好的病理完全緩解。而且，無論BRCA致病性變異狀態如何，接受蒽環類和紫杉醇類化學療法治療的乳癌患者的預後都相似。

聚二磷酸腺苷[ADP]-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑治療

針對BRCA致病性基因變異之乳癌，目前最有前途的全身治療藥物是PARP抑制劑。 PARP對於通過鹼基切除修復來修復DNA單鏈斷裂的過程是至關重要。 PARP的抑制會導致DNA單鏈斷裂的積累，並最終導致複製叉損傷。在正常細胞中，斷裂可以通過無錯誤的同源重組修復。當由於BRCA功能衰竭而導致同源重組途徑存在缺陷時，PARP抑制劑會通過阻礙鹼基切除的修復，進而誘導合成致死性]。 Olaparib、Talaoparib、rucaparib、niraparib和veliparib是目前可用的五種PARP抑制劑。 Olaparib，rucaparib和niraparib已獲美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於卵巢癌治療。 Olaparib與 Talaoparib獲得了FDA批准用於治療HER2陰性的轉移性之生殖系BRCA致病性基因變異之乳癌。

BRCA致病性基因變異之乳癌患者中使用PARP抑制劑的大多數臨床試驗中，而olaparib和talazoparib早已進入3期試驗。在具有HER2陰性的轉移性之生殖系BRCA致病性基因變異之乳癌患者中進行olaparib的3期試驗（OlympiAD試驗），共有302例患者，其中205例接受olaparib治療，而97例接受常規化學療法。olaparib組的中位無進展生存期更好（7.0比上4.2個月；疾病進展或死亡的HR為0.58； 95％CI為0.43-0.80； P <0.001）。talazoparib的針對具有BRCA致病性變異的晚期乳癌的3期試驗（EMBRCA試驗），共有431名患者參加，其中287名患者接受了talazoparib和144例常規化療。talazoparib治療會導致無疾病惡化生存期更有利（8.6 比上 5.6個月；疾病進展或死亡的HR為0.54； 95％CI為0.41-0.71； P <0.001）。 Rucaparib是一種選擇性的PARP-1和PARP-2抑制劑，目前在轉移性乳癌和卵巢癌且是BRCA致病性基因變異之癌症患者的2期試驗中，發現接受靜脈注射rucaparib的患者中有41％的患者在三個月內達到了穩定的疾病狀態，儘管客觀緩解率（ORR）僅為2％。口服rucaparib的ORR據報導有15％。在niraparib對晚期實體器官癌患者進行的1期臨床試驗中，有4位患者患有BRCA致病性變異乳腺癌，其中2位獲得了部分緩解。

最近的PARP抑制劑的研究集中在與鉑類化學療法（例如順鉑和卡鉑）的聯合上。 荷爾蒙受體呈現陽性表達在BRCA1致病性基因變異者中約有21–22％，在BRCA2致病性基因變異之者中則高達65–77％。與荷爾蒙受體呈現陽性表達之散發性乳癌症相比，荷爾蒙受體呈現陽性表達的 BRCA1 / BRCA2致病性變異癌症者，更傾向於表現出更多的不良臨床特徵和更高的組織學惡性等級。一些臨床試驗已經將olaparib和talazoparib用於荷爾蒙受體呈現陽性表達的轉移性BRCA1 / BRCA2致病性變異乳癌，目前也有令人振奮的治療結果

BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌的預防策略

預防性手術

BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌手術的放防性手術有預防性對側乳房切除術和輸卵管卵巢切除術，需考慮在患者預後中的作用。 Biglia等人的研究指出，散發性乳癌在乳癌手術後10年內發生對側乳癌的可能性為5％，而BRCA1和BRCA2BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌患者，則此發生率分別為27％和19％。但是，對側乳房切除術在BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌患者中並未顯示生存優勢。根據這些結果，BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌進行對側乳房切除術，主要是預防對側乳腺癌，而不是為了提高生存率。BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌的預防性雙側輸卵管卵巢切除術可以減少同側和對側乳癌的復發。此外，它也可以顯著降低了BRCA1 / BRCA2致病性基因變異之乳癌患者的乳癌的死亡率。但是，僅在BRCA1致病性基因變異之乳癌的死亡率有發現降低了。最近的研究表明，BRCA1致病性基因變異之乳癌比BRCA2致病性基因變異之乳癌具有更高的卵巢癌風險，BRCA1傾向於發生在更年輕的年齡。

據報導，在健康的BRCA1 / BRCA2致病性基因變異攜帶者，進行預防性輸卵管卵巢切除術可使卵巢癌的風險降低80％以上。基於以上發現，BRCA1 / BRCA2致病變異攜帶者，應考慮進行預防性雙側輸卵管卵巢切除術，不僅可以降低患乳癌的風險，而且可以預防卵巢癌。

Tamoxifen的化學預防

美國研究了Tamoxife（選擇性ER調節劑）對BRCA1 / BRCA2病原體攜帶者對乳癌的主要預防作用。Tamoxifen治療的BRCA1 / BRCA2致病性基因變異體攜帶者的乳癌風險比分別為1.67（95％CI，0.32-10.70）和0.38（95％CI，0.06-1.56）。基於這些結果，Tamoxifen在BRCA1致病性基因變異攜帶者中的保護作用非常有限，在BRCA2致病性基因變異攜帶者中的保護作用稍好，204這種有限的影響可能與該研究中的病例數有限有關。關於二Tamoxifen級預防作用，一項針對1,583個BRCA1和881個BRCA2致病性基因變異攜帶者的研究顯示，BRCA1致病性基因變異攜帶者的乳癌風險降低了62％，在BRCA2致病性基因變異攜帶者的風險降低了67％。有人提出，芳香化酶抑制劑（AIs）可以預防停經後婦女的乳癌。然而，尚未報導AIs在BRCA1 / BRCA2致病性基因變異攜帶者中的預防乳癌作用。

在BRCA1 / BRCA2致病性基因變異的乳癌患者中，手術和放射治療的結果並不遜於散發性乳癌患者。對於全身性治療，鉑類化療被認為是有效的。 PARP抑制劑是最近被引入，並且有越來越多地用於具有BRCA1 / BRCA2致病性基因變異的轉移性乳癌患者。為了抑制BRCA1 / BRCA2致病性基因變異的乳癌患者發生續發性乳癌，可以考慮採取對側預防性乳房切除術和輸卵管卵巢切除術。使用tamoxifen的化學預防方法也顯示出對續發性乳癌是有效。然而，在健康的BRCA1 / BRCA2致病性基因變異的攜帶者中，tamoxifen其在預防原發性乳癌中的作用尚未得到證實。如果懷疑是BRCA1 / BRCA2致病性基因變異的攜帶者，則需要進行BRCA遺傳檢測，對於這些致病性基因變異的攜帶者，遺傳諮詢也是必不可少的。

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