2017年，OlympiAD研究結果首次在美國臨床腫瘤(ASCO)大會對外公佈，Olaparib是第一個證實PARP抑制劑可以替生殖系BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌患者帶來疾病控制延長之臨床獲益的研究。基於該研究結果，Olaparib已經獲得美國FDA的批准，可以用於生殖系BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌患者。

2019年San Antonio Breast Cancer Symposium(SABCS)會議再度公佈OlympiAD研究了延長追蹤的整體存活時間(OS)結果，再次證實PARP標靶藥Olaparib能夠為生殖系BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌患者帶來疾病控制的好處。尤其是在治療未曾接受過化療的生殖系BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌患者中，PARP標靶藥Olaparib對比於醫生自行選擇的化療，對於一線治療BRCA突變轉移性乳癌的存活時間的獲益更為明顯。

此外，此次公布資料長時間的追蹤資料更證實，PARP標靶藥Olaparib的長期安全性和耐受性是良好的。

生殖系BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌患者一直存在著未被滿足的醫療需求，OlympiAD研究的結果滿足了這一個臨床需求

BRCA1/2突變是目前已知的最主要的遺傳性乳癌最常見的突變基因，這些基因突變會導致乳癌患病風險增加。

生殖系BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌在臨床上有一些獨特的表現：生殖系BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌比散發型乳癌具有更高惡性度的細胞分化，並具有Ki-67高度表達的特點。此外，BRCA2突變乳癌常有更高機率的淋巴結擴散。

一項薈萃分析匯總了34項包括29402例BRCA相關乳癌患者的研究，預後分析顯示，生殖系BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌預後均比較差。

BRCA1/2基因編碼的蛋白質可以對DNA受損時進行同源重組修復（HRR），BRCA1/2基因突變會影響DNA結構的穩定性。PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制劑，能夠專一地抑制和捕獲DNA的修復酶-PARP，與同源重組修復缺陷聯合產生“合成致死”的作用，選擇性殺傷癌細胞。

PARP標靶藥Olaparib，在BRCA相關的卵巢癌中已經獲得多個適應症。

OlympiAD研究設計

OlympiAD研究在生殖系BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌患者，對比PARP標靶藥Olaparib和醫生自主選擇的治療（TPC）兩種治療模式。收錄患者其先前接受了≤2線化療，按照2:1的比例、隨機分配至接受PARP標靶藥Olaparib（300mg，早晚口服一次）或研究者選擇的單藥化療（capecitabine/vinorelbine/eribulin）。持續治療直至疾病惡化或出現不可耐受的毒性。主要研究終點為獨立評估委員會（BICR）評價的無疾病惡化存活時間(PFS)。次要研究終點包括總體生存期（OS）、至二次無疾病惡化存活時間（PFS2）、客觀緩解率（ORR）等。

共有302例患者參與隨機，205例患者接受Olaparib治療，97例患者隨機接受化療（其中6例隨機到化療組的患者沒有接受治療）。總體族群的中位年齡為44歲，50%的患者為三陰性乳癌。大多數（76.5%）患者有2個或以上轉移灶。67.2%的患者既往接受過姑息性化療；28%的患者使用過鉑類。

主要結果顯示Olaparib組的無疾病惡化存活時間(PFS) “翻了快一倍”達7個月，客觀緩解率也“翻一倍”達60%。

研究結果證實，Olaparib組的無疾病惡化存活時間(PFS)顯著優於化療組，分別為7.0個月和4.2個月；Olaparib可以顯著減少疾病惡化風險高達42%。即相比於標準化療方案，Olaparib治療可以讓中位PFS提高了69%。研究者同時評估了PFS2，Olaparib亦顯著更長，Olaparib可以顯著減少其後疾病惡化風險高達43%。此外，與對照組相比，Olaparib組的反應率翻了超過一倍達60%，相比之下，化療組僅為28.8%。

總體族群整體存活時間(OS)分析顯示，Olaparib和TPC組的中位整體存活時間(OS)分別為19.3 與17.1個月，HR 為0.84，雖未獲得統計學差異，，但值得關注的是在未接受過化療的患者中，Olaparib治療的獲益最為顯著，一線治療即開始用Olaparib組和一線用化療組的中位整體存活時間分別為22.6 與 14.7個月，一線 Olaparib可以顯著減少疾病死亡風險高達56%。OlympiAD研究的延長追蹤的結果發現於轉移性乳癌一線治療就開始用Olaparib，確實會出現生存曲線的長尾效應。值得一提的是，接受一線Olaparib治療的患者，40.8%的患者存活時間超過3年，而化療組只有12.8%。這一研究發現對於生殖系BRCA( gBRCA)突變的而言，非常鼓舞人心，即使不幸罹患晚期乳癌，第一線可以免於化療，且療效更佳。

在長期追蹤期間，未觀察的新的嚴重不良事件與Olaparib治療有關，未報導有發現骨髓增生不良(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、新的原發腫瘤和肺炎。

BRCA1/2突變是目前已知的最主要的遺傳性乳癌最常見的突變基因，這些基因突變會導致乳癌患病風險增加。且攜帶BRCA基因遺傳幸突變的乳癌，在臨床上表現出更強的侵襲性，過去是缺乏有效的治療藥物，而且預後相對較差，臨床上有強烈的需求。OlympiAD是PARP抑制劑在BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌患者進行的第一項3期研究，總體族群結果顯示，Olaparib可以為生殖系BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌患者帶來顯著的臨床獲益，降低了42%的疾病進展風險。此外，OlympiAD研究中也有87例亞洲族群患者，亞洲族群的獲益與總體族群一致。

值得注意的是，OlympiAD研究收錄患者的其原先的腫瘤負荷均較重，內臟轉移患者超過90%。此外，亞組分析顯示，Olaparib在生殖系BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌患者的獲益，不會受到患者既往的化療史、是否使用過含鉑方案治療的影響，預設的亞組分析發現，各個亞組患者Olaparib的治療 均有助益。2019年SABCS大會上進一步公佈了OlympiAD研究的更新結果，在生殖系BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌但未接受過化療的患者中，Olaparib治療的獲益最為顯著，一線治療即開始用Olaparib組和一線用化療組的中位整體存活時間分別為22.6 與 14.7個月，一線 Olaparib治療可以顯著減少疾病死亡風險高達56%，兩組的3年整體存活率更是差異顯著，分別為40.8%與 12.8%，也就是接受Olaparib治療的患者中，有很多一部分患者可以取得長期生存。此外，追蹤時間延長後並未觀察到新的安全性事件，接受Olaparib治療的患者之不良反應和生活品質均優於傳統的化療治療者，且患者的依從性更好。目前，Olaparib已經在生殖系BRCA( gBRCA)突變的HER-2陰性晚期乳癌的治療上佔有一席之地，更彌補了生殖系BRCA( gBRCA)突變的三陰性與荷爾蒙受體陽性晚期乳癌族群長久以來的治療空缺。

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