N Engl J Med 2018;379:764-73. 介紹了Lynch syndrome，茲簡短介紹

Lynch syndrome臨床病例範例:

48歲男性，主訴間歇性右下腹痛，體重減輕4.5kg。患者已婚，育有2子，均健康。直腸指檢發現大便帶血，常規血紅素為11.4g/分升。患者於45歲，診斷為婦科腫瘤，外公63歲時診斷為結直腸癌，骨盆腹部電腦斷層檢查發現盲腸壁增厚，盲腸周圍淋巴結重大。大腸鏡檢查發現息肉狀盲腸腫物，切片病理表示為低分化腺癌。這一患者後續應該如何進行下一步評估和治療？

病例為早發性大腸癌，其家族史提示遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)有其可能性。如果其目前罹患的婦科腫瘤為子宮內膜癌，則滿足阿姆斯特丹第2版標準，應該立即進行腫瘤組織的錯配修復缺陷或微衛星不穩定性檢測，同時推薦其進行遺傳基因諮詢，因為需要進行錯配修復基因的胚系突變檢測以確認Lynch綜合征診斷。

一旦確診大腸癌，推薦進行大腸次全切除術，鑒於後續有較高風險發生異時性結腸癌，術後每6-12個月大腸鏡追蹤。同時應該評估有風險的家庭成員，從第一等親屬開始。若是其為合併錯配修復缺陷的第3期大腸癌患者，則建議可以考慮參加免疫治療的臨床試驗。但若是轉移性大腸直腸癌患者且於第一線治療宣告失敗後，目前對於合併錯配修復缺陷的標準治療是免疫檢查點抑制劑。

為何會有上述建議呢?

大腸直腸癌是美國第4大常見癌症，患者的中位診斷年齡為68歲。在所有新診斷的大腸直腸癌中，3%患者與遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)有關。分辨出大腸直腸癌相關的遺傳綜合症候群異常重要，其中Lynch綜合征最為常見。

相較於散發性大腸直腸癌，遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)患者診斷為大腸直腸癌時更為年輕（45-60歲 與 69歲），儘管發病年齡與基因型相關。儘管大腸最常見的腫瘤為大腸直腸癌、子宮內膜癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌、胃癌、膽管癌和卵巢癌也可發生。

遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症的亞型包括Muir-Torre綜合征（以皮脂腺瘤和其他皮膚腫瘤為特徵）和Tucot’s綜合征（包括惡性膠質瘤）。

遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症常表現為右側結腸癌，有罹患同時性和異時性結腸癌的傾向。這些腫瘤通常表現為低度分化，可能包括表現為粘液特徵和髓樣生長模式，腫瘤中大量浸潤性淋巴細胞，表現為高突變的負荷。

高基因突變負荷可能是因為錯配修復基因缺陷，這也導致其一生中罹患大腸直腸癌和其他腫瘤的風險增加。合併有錯配修復基因缺陷的大腸直腸癌發病年齡較早，遠端轉移風險則是較錯配修復正常患者更低。

據研究報導，錯配修復缺陷在第2 期、3期和4期結直腸癌中發生率分別為20%、11%和3.5%。大量的研究顯示非轉移性錯配修復缺陷的大腸腸癌相比於錯配修復正常的結腸癌，預後要更好。這一優勢在未見治療和接受標準化療FOLFOX方案治療的患者中被觀察到。而在復發或轉移性大腸直腸癌中，研究顯示錯配修復缺陷的治療相較於錯配修復正常患者的治療，則顯示出相似或更差的療效，至於導致這一現象的原因目前尚未明確，可能與BRAF V600E突變相關。

遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症診斷

下列錯配修復基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）的胚系突變或EpCAM的胚系缺失突變。當任意一個錯配修復基因發生胚系突變時，就有更高的可能導致這一基因的另一拷貝出現體細胞突變的二次打擊，從而導致錯配修復的功能缺陷，最終導致癌症。錯配修復缺陷會導致腫瘤的微衛星狀態不穩定(MSI)。

患癌風險與受損基因有關，MLH1和MSH2基因突變占所有Lynch綜合征相關癌症的60-80%，其他病例則歸因於MSH6或PMS2，EpCAM缺失導致的癌症較少。MSH2突變與更高風險的大腸腸癌腫瘤發病相關，尤其是子宮內膜癌。近期分析資料顯示MSH6和PMS2胚系突變攜帶者較MLH1或MSH2突變攜帶者更多，但癌症外顯率更低，包括大腸直腸癌。MSH6突變攜帶者較MLH1或MSH2突變攜帶者更容易罹患大腸直腸癌和子宮內膜癌，但年齡較大。

錯配修復缺陷(dMMR)和微衛星不穩定(MSI)不僅僅出現在遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)患者中，在散發性大腸癌中更是常見，是由於MLH1啟動子超甲基化或二次體細胞錯配修復突變所致。

相比于遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)的患者，錯配修復缺陷的散發性大腸癌患者多見於女性以及年老病人。

臨床實務中，遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)易出現漏診，主要是因為未瞭解這一綜合征以及未詳細詢問家族病史，包括第一等和二等親屬的患癌史和患癌年齡。遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)為體染色體顯性遺傳，當患者病史和家族史符合阿姆斯特丹第1版標準或更為寬鬆的阿姆斯特丹第2版標準時，臨床就應該要懷疑診，見下表。然而，僅50%的病人滿足這些標準。為了幫助Lynch綜合征診斷，建立了貝塞斯達指南，以篩選病人進行微衛星不穩定性的診斷。目前，共識以及推薦對所有新診斷的大直腸癌患者進行錯配修復缺陷或微衛星不穩定性檢測。

DNA錯配修復缺陷的診斷

當大腸直腸癌患者表現為MLH1缺失和BRAF野生型或MLH1超甲基化，以及患者表現為MSH2和/或MSH6或PMS2缺失或腫瘤表現為高頻微衛星不穩定性，應該推薦其進行遺傳諮詢，同時進行胚系突變檢測以確認是否為Lynch綜合征。

家庭成員的篩查

一旦遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)確診後，推薦對家庭成員進行基因檢測，從第一等親屬開始。攜帶突變的患者，無論其罹患何種類型腫瘤，均有50%的可能將這一突變傳遞給其子代。

對於未檢測的胚系突變的家庭成員，應該按照普羅大眾人群的大腸腸癌篩查指南進行常規癌症篩檢。對於突變基因帶原者，推薦從20-25歲開始每1-2年進行一次腸鏡檢查，如果家庭成員診斷為腸癌的時間早於25歲，則從診斷年齡的2-5年前開始篩查。對於MSH6或PMS2攜帶者，則分別從30歲和35歲開始間隔1-2年的腸鏡篩檢。

外科手術介入?

在術前應該明確遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)的可能性，因為此會影響大腸切除的範圍。對於懷疑遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)的患者，術前應該對其腸鏡切片標本進行錯配修復蛋白(MMR)表達檢測。觀察性研究顯示在第一次診斷為大腸腸癌時接受結腸次全切除術的遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)，相較于接受節段性切除術的患者，後續罹患異時性大腸癌的風險更低。

另一項匯總6項研究的綜合性分析顯示，接受節段性切除術的患者，後續罹患異時性大腸直腸癌的風險是接受大腸次全切除術患者的3.4倍。傾向於接受更廣泛大腸切除的因素包括有: 年輕和更嚴重表現型的遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)。對於年齡大於60-65歲或括約肌功能障礙、有慢性腹瀉和/或失禁風險的患者，可以考慮且對範圍相對更小的手術。對於接受大腸次全切除術的患者，一般推薦6-12個月進行一次大腸鏡檢查。

化療和免疫治療的考慮

對合併錯配修復缺陷的第2期大腸直腸癌患者的亞組分析顯示，使用含5-FU的輔助化療並不能帶來生存獲益。目前，對於第3 期大腸直腸癌患者，無論錯配修復狀態，FOLFOX或CAPOX均為標準輔助化療方案。對於在臨床試驗中介紹FOLFOX方案輔助化療的第3期結腸癌患者，錯配修復缺陷患者的總生存期確實是顯著優於錯配修復狀態正常的患者。

錯配修復缺陷的大腸直腸癌，有大量的移碼突變和特異性新抗原，導致高密度的腫瘤淋巴細胞的浸潤。儘管免疫活性增加，但T細胞並不能清除腫瘤，部分原因是免疫檢查點蛋白過表達。

目前，在既往接受過細胞毒殺性化學藥物治療失敗的錯配修復缺陷的大腸直腸癌患者中，已經評估了抗PD-1 藥物pembrolizumab或nivolumab的療效。免疫治療可以產生大約31-52%的腫瘤客觀緩解率，且療效持久，目前疾病控制時間和整體存活時間的分析尚未達到。

在遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)相關的大腸直腸癌和非相關的大腸直腸癌患者中，腫瘤客觀緩解率是相似的。後續另一項研究評估了抗PD-1 nivolumab聯合抗CTLA-4 ipililumab ，相比于nivolumab單獨治療，顯示出顯著更高的腫瘤客觀緩解率和疾病控制率。

目前，美國FDA已經批准pembrolizumab可以用於既往介紹給至少一線治療的錯配修復缺陷或微衛星不穩定的轉移性癌症。nivolumab單獨及其聯合ipililumab方案已經獲得FDA批准治療錯配修復缺陷或微衛星不穩定的大腸直腸癌。

目前對於傳性非瘜肉結直腸癌綜合症(Lynch syndrome)患者的評估和治療指南已經公告。ASCO、NCCN和ESMO指南均建議對所有新發生之大腸直腸癌患者進行錯配修復缺陷(MMR)或微衛星不穩定性(MSI)的檢測。此外，NCCN指南還推薦對於合併錯配修復缺陷的轉移性大腸直腸癌患者，第二線或以上的治療可選擇准pembrolizumab或nivolumab。

不確定性?

隨著對所有早發性大腸直腸癌患者進行多基因套餐的檢測，將會發現大量的胚系突變，目前這些突變的外顯率和合適的處置模式目前尚未明確，尤其是中等增加患癌風險的基因變異。

目前，免疫檢查點抑制劑在大直腸癌患者中的角色，目前僅限於轉移性疾病，這一治療模式是否對攜帶錯配修復缺陷的早期結直腸癌患者同樣有效，目前尚未明確。目前已經有一項正在進行的第3 期研究目的在評估抗PD-L1單抗atezolizumab聯合輔助FOLFOX化療，討論其對比於單純FOLFOX化療，是否可以改善攜帶錯配修復缺陷的接受完全性切除的第3期大腸腸癌患者的總體生存率，且讓我們拭目以待。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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