標靶治療：針對癌細胞

胰臟導管腺癌的分子景觀主要受普遍的KRAS驅動基因突變。

開發KRAS抑製劑的努力失敗了，因為RAS蛋白對GTP的口袋結合位點具有高親和力，新的KRAS G12C抑製劑正在開發中.

然而，胰臟導管腺癌中最常見的RAS突變KRAS G12D仍然是不可遏制的。通過使用下游MAP激酶抑製劑（如MEK抑製劑）在胰臟導管腺癌中靶向KRAS的作法已經失敗。在KRAS下游靶向ERK已成為體內模型中的一種有前途的策略。

ERK抑制劑正在早期階段研究中進行臨床試驗（NCT03051035）和NCT02857270）。針對KRAS的其他新策略包括過繼轉移T細胞和使用外泌體來提供靶向KRAS G12D的RNA干擾。

外來體是內源性囊泡（40至150nm），其表面上表達CD47（也稱為“不吃我”分子）以避免免疫清除，以及其他膜錨定蛋白以促進內吞作用。最近的研究表明，靶向作用KRAS G12D的外泌體增加了臨床前模型的存活率。

CDKN2A（p16）（一種內源性CDK4 / 6抑制劑）中的異常存在於45％來自癌症基因組圖譜（TCGA）的胰臟導管腺癌的檢體中。在沒有p16的情況下，CDK4 / 6磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白驅動使其失活和導致G1期進展。不同研究正在探討胰臟導管腺癌患者衍生的異種移植物中palbociclib（一種CDK4-6抑制劑）活性的證據。正在進行的臨床試驗正在評估其與nab-紫杉醇（NCT02501902）組合的活性。視網膜母細胞瘤蛋白的高表達可以是對CDK4抑制劑的反應的預測性生物標誌物。

新一代測序已發現KRAS之外的其他機會。在KRAS野生型胰臟導管腺癌中更常見的是可行的突變。在少於1％的胰臟導管腺癌患者中鑑定出致癌ALK融合。最近的一份報告顯示，使用crizotinib或ceritinib治療的ALK陽性胰臟導管腺癌患者的臨床獲益延長，包括腫瘤縮小。兩種抑制劑均被美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於治療ALK陽性肺癌。

目前已經有針對酪氨酸激酶TrkA（由NTRK1編碼），TrkB（NTRK2），TrkC（NTRK3）的有效抑製劑entrectinib的特殊反應，也可以用於胰臟導管腺癌患者，具有攜帶NTRK或ROS融合基因突變者。

此外，DNA修復途徑中的遺傳性突變可以預測對鉑類化療的反應。最近，來自原發胰臟導管腺癌的檢體中的全基因組測序鑑定了富含BRCA途徑突變的細胞。值得注意的是，對鉑類藥物的反應集中在患有BRCA突變特徵患者之衍生的異種移植物中。最近的臨床工作表明，PARP抑制劑在BRCA陽性胰臟導管腺癌患者中具有活性。

PARP是參與DNA修復途徑的酶，通過鑑定單鏈斷裂，形成聚ADP-核糖鏈以募集DNA單鏈斷裂修復蛋白，以及從DNA釋放PARP。 PARP抑制劑通過將PARP捕獲在未修復的單鏈斷裂位點來破壞這一過程，從而阻止DNA修復。幾種PARP抑製劑正在開發中。 Olaparib，rucaparib和niraparib在過去3年中先後獲得了美國FDA核准用於BRCA陽性卵巢癌。對於胚胎系和體細胞BRCA突變，在其他實體腫瘤類型中已經觀察到對PARP抑制劑的反應。

在晚期胰臟導管腺癌患者中，在第I期研究中，將veliparib與順鉑及gemcitabine合併治療進行測試。 BRCA突變患者的中位生存期為23個月（ESMO 2017）。另一項針對BRCA / PALB2突變患者使用veliparib的研究結果，則令人失望。在一項籃子研究中，對具有生殖系BRCA突變的不同實體腫瘤患者，olaparib進行了測試，胰臟導管腺癌患者反應率約為22 ％。此外，rucaparib，一種新型PARP抑制劑，最近在BRCA陽性胰臟導管腺癌的第II期研究中進行了測試。僅接受一次治療的患者（六名患者中的三名）的部分反應為50％。而 SWOG1513是一項隨機研究，評估了veliparib加入第二線化療FOLFIRI的益處。 化療處方FOLFOX（NCT01489865）或順鉑和gemcitabine（NCT01585805）的聯合用藥研究也在進行中。最後，POLO研究正在評估在鉑類療法治療4個月後獲得穩定疾病的胚胎系BRCA突變之胰臟導管腺癌患者的olaparib療效（NCT02184195）。不幸的是，目前對標靶治療的反應通常是短暫的。 因為BRCA2中的繼發性體細胞缺失，恢復了BRCA2基因的閱讀框架，導致對PARP抑制劑的抗藥性。

針對癌症幹細胞

胰臟導管腺癌中癌症幹細胞的確認，促使學界們研究了例如Notch和Wnt途徑的藥物，這些訊息傳遞路徑與癌症幹細胞維持有關。目前，針對Notch的單株抗體在添加到標準細胞毒殺藥物時，未能顯示出生存獲益。在隨機性的第期臨床試驗中，較小的分子例如napabucasin（BBI608），一種口服的癌症劑，可能更適合在胰臟導管腺癌中治療腫瘤微環境。 Napabucasin在最近的早期研究中加入nab-paclitaxel 與gemcitabine後，表現出令人振奮的反應率（51％）。目前已經有一項隨機性的3期試驗正在進行，探討napabucasin加入標準化療的的益處（NCT02993731） 。

針對癌細胞的代謝

癌細胞可以通過丙酮酸的有氧線粒體代謝來代謝葡萄糖，也可以通過厭氧轉化丙酮酸到乳酸（Warburg效應）來滿足高代謝需求。

Hydroxychloroquine,是一種自噬抑制劑，單一藥物雖然未能有明顯的抗癌活性，目前正在進行的研究是評估Hydroxychloroquine與細胞毒殺藥物合併的作用如何（NCT01506973）。 CPI-613是的脂質類似物，而三羧酸循環的丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶，需要硫辛酸作為催化輔酶因子。 CPI-613會與丙酮酸脫氫酶和酮戊二酸脫氫酶結合，並且破壞其活性。最近的一項小型研究發現，當CPI-613加入改良版的FOLFIRINOX化療處方時，反應率高達61％。

免疫療法和針對腫瘤基質

Pembrolizumab是首個癌症免疫治療藥物獲得FDA核准患者俱有不匹配修復缺陷(dMMR)的晚期癌症，該治療會在此族群有不錯的反應率和反應持續時間，而此種情形在這些胰臟導管腺癌患者中，只有不到1％患者存在有錯配修復缺陷。到目前為止，檢查點抑制劑在沒有選擇性胰臟導管腺癌患者中的作用是令人失望。在ECLIPSE研究中，與重度處理患者的標準化療相比，重組間皮素疫苗GVAX也未能顯示出生存獲益。免疫療法缺乏活性可能與胰臟導管腺癌的免疫抑制性腫瘤微環境（TME）和低突變負荷（新抗原的低表達）有關。

然而，臨床前和臨床證據支持免疫療法在該疾病中的作用。在臨床前模型中，細胞毒性CD8細胞的消失會增加了癌前病變的形成。在切除的患者中，切除的原發性腫瘤中，腫瘤內調節性T細胞密度高者可以預測存活率較低。

最近對來自原發性胰臟導管腺癌進行腫瘤的基因表達特徵的分析，發現腫瘤微環境中的T細胞是無活性的。原發性胰臟導管腺癌檢體中的indoleamine 2,3-dioxygenase （IDO）表達高於黑素瘤。 IDO酶會使色氨酸分解代謝，並在腫瘤微環境中誘導T細胞變成無反應性。

新型IDO抑製劑Indoximod在加入化療時可提高治療反應率。在黑色素瘤中，IDO加入免疫檢查點抑制劑可提高反應率。一項正在進行的研究正在評估晚期原發性胰臟導管腺癌患者，探討IDO抑制和PD-1抑制與nab-paclitaxel和gemcitabine的聯合治療（NCT03085914）。 Mogalizumab是一種抗CCR4單株抗體，最近在早期試驗中顯示出與nivolumab結合表現出有希望的活性。在15例原發性胰臟導管腺癌患者中，1例患者獲得部分緩解，5例患者病情穩定。

多種檢查點抑制劑，如LAG3，TIM3和TIGIT等目前正在研發中，並且可能代表在該疾病中，免聯合治療可能有額外的機會。卵巢癌的臨床前數據表明，PARP抑制劑，可以透過增加CD8的浸潤，而促進對PD-1抑制劑的反應，來改變腫瘤微環境。最近的一項早期研究測試了PARP和檢查點抑制劑在晚期癌症患者中的組合。在3例胰臟導管腺癌患者中，1例患者獲得部分緩解，有2例患者病情穩定超過 6個月。所以是有必要對具有同源重組缺陷的胰臟導管腺癌患者，進行PARP加檢查點抑制劑的相關基因檢測。

而CD40促動劑可以透過改變巨噬細胞從M2（原體）​​到M1（殺腫瘤）的極化，來重新教育單核細胞，並且可以藉此加強化學療法的活性。幾項CD40促動劑作為單一藥劑（NCT02829099）或與細胞毒殺藥物（NCT02588443）合併治療正在進行臨床試驗。此外，CCR2抑制劑PF-04136309，最近在新輔助治療中與FOLFIRINOX聯合使用時，也顯示出有希望的反應率。不幸的是，使用該化合物與nab-paclitaxel和gemcitabine聯合進行的第1期試驗中，卻未能證明其療效，需要進行更多評估。

破壞透明質酸 直搗黃龍

針對腫瘤微環境的另一種策略就是破壞透明質酸，透明質酸是基質的關鍵組分。 PEGPH20是聚乙二醇化形式的透明質酸酶，透過減少透明質酸來增加腫瘤灌注和向腫瘤部位的藥物遞送效率。 SWOG1313是隨機第1/2期研究，主要在探討轉移性胰臟導管腺癌患者中，PEGPH20結合改良式化療FOLFIRINOX處方的療效（NCT01959139）。另一項隨機第2期研究評估了PEGS20在化療初期轉移性胰臟導管腺癌中，搭配nab-paclitaxel和gemcitabine之聯合治療的療效，結果顯示如果未選擇患者上，以無惡化生存期(PFS)為主要終點上，此舉並沒有出現有意義的改善（6.0 與 5.3個月; p = 0.045）。然而，對於在試驗前的腫瘤組織檢查中具有高透明質酸表達的患者，使用PEGPH20的治療組合，會使無惡化生存期(PFS)由 5.2個月延長至9.2個月(HR 0.51)，增加了4個月。 目前PEGPH20與nab-paclitaxel和gemcitabine合併治療，目前正在進行的一項隨機性第3期試驗，將有助於解答PEGPH20在該胰臟癌中的角色（NCT02715804）。

結論

要在胰臟導管腺癌中實施精準醫療，必須克服幾個障礙。因為胰臟癌通常以疾病快速進展為特徵的腫瘤生物學，這也因此有許多重大的挑戰。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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