Enzalutamide和abiraterone是新一代的雄性素受體（AR）抑制劑，對於轉移性去勢療法有阻抗性的前列腺癌(CRPC)患者有顯著療效。但是使用這些新一代藥物的抗藥性逐漸成為目前以及日後臨床使用上的難題。

雄性素受體（AR）抑制劑的多重抗藥機制，包括AR過度表達、AR突變、AR剪接變異體、腫瘤內雙氫睾固酮合成、糖皮質荷爾蒙受體過表達與AR缺失等。所以如何針對這些抗藥機制設計出更新的治療方案，有效地預防抗藥性出現，對於改善患者預後有重要意義。

雄性素受體（AR）的訊息傳遞網路在CRPC中仍然十分重要

1941年Charles Huggins通過手術去勢方式進行雄性素剝奪療法（ADT），對於晚期轉移性前列腺癌有顯著的治療效果。由於雄性素的合成受下視丘-腦下垂體-睾丸內分泌軸的調控，因此促性腺激素釋放激素（GnRH）的刺激劑或拮抗劑，可以通過抑制睾丸的雄性素分泌來降低睾固酮水準，此即所謂化學去勢法(或是內科ADT療法)。化學去勢法乃加入競爭性的雄性素受體（AR）拮抗劑可進一步抑制前列腺癌細胞中的AR信號通路。雖然這種激素治療可以抑制所有患者的腫瘤進展，但是緩解作用大多只能持續數月至數年，之後便會進展至前列腺癌的致死階段，被稱為去勢療法有阻抗性的前列腺癌。

過去科學家們認為一旦前列腺癌病程發展為CRPC，AR信號通路的作用便不再那麼重要。但是後來越來越多的證據表明，化學去勢法殘存的雄性素以及AR本身才是對於CRPC的進展佔有十分關鍵的地位。例如: CRPC患者中存在AR基因座的擴增等。

下視丘產生的GnRH作用於腦下垂體，後者產生促黃體生成激素（LH），LH可作用於睾丸促進其製造睾固酮，腎上腺中分泌脫氫表雄酮（DHEA）或硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）以及雄烯二酮（AD），這些雄激素均可在前列腺中生成雙氫睾固酮（DHT），後者與AR結合後進入細胞核中，調控AR相關基因的表達。

早期研究曾發現在前列腺癌細胞株LNCaP中，AR的配體結合結構域（LBD）發生點突變，L702H、W742C、H875Y和T878A為其中四種主要的點突變，是進展為CRPC的重要關鍵。抗雄性素藥FLUTAMIDE對出現T878A和H875Y突變的AR不僅沒有抑制作用，相反地還會啟動AR信號通路，誘導AR基因的表達。所以停用抗雄性素藥flutamide後，患者反而會出現臨床改善，被稱為“雄性素拮抗劑停藥綜合症候群”。

儘管早在十年前就已經逐漸用bicalutamide替代flutamide作為一線抗雄激素藥物，引起flutamide抗藥性的T878A和H875Y基因突變還是十分長見。這可能是因為其他一些荷爾蒙，如雌二醇和黃體酮等刺激了這些突變的發生。一項研究發現，在18例以CYP17A1抑制劑abiraterone治療的患者中，有3例出現T878A突變，這可能是abiraterone治療引起全身黃體酮水準升高所致T878A突變。

AR mRNA的異常剪接可能是CRPC對abiraterone和enzalutamide產生抗藥性的機制之一。雖然抗藥性腫瘤中的AR剪接變體（ARV）表達增加，但是ARV是否是抗藥性機制之一目前還有爭論。ARV保留氨基末端轉錄啟動結構域和DNA結合結構域，僅在LBD與AR有輕微不同。而正常前列腺組織中也有ARV表達，並且在ADT之後ARV水準僅有生理意義上的升高。儘管如此，也有研究證實ARV的表達確實導致抗雄性素治療的抗藥性。

睾固酮主要由睾丸產生，在週邊組織中，由睾固酮轉化成作用更強的雄性素——雙氫睾固酮（DHT）。手術或化學去勢治療能夠顯著降低血清中睾固酮水準，下降幅度超過90%。但是局部前列腺癌患者和轉移性CRPC患者接收ADT治療後，前列腺組織中仍殘存一定量的雄激素。其中一個主要來源是腎上腺激素脫氫表雄酮（DHEA）和雄烯二酮（AD）在前列腺中轉化為睾固酮和雙氫睾固酮。當給與CYP17A1抑制劑abiraterone後，脫氫表雄酮（DHEA）和雄烯二酮（AD）的水平均呈現顯著下降。

最近的研究顯示，對enzalutamide出現續發性抗藥性與糖皮質激素受體（GR）的上調相關。除GR外，黃體酮受體（PGR）和鹽皮質激素受體（MR）也是可能會調控一系列AR靶基因的表達。

儘管abiraterone和enzalutamide單獨使用均已在臨床上獲得一定程度的成功，仍需要持續地優化這些藥物的使用以獲得更大的治療效果。其中一個可行的辦法就是在疾病進程中儘早使用abiraterone和enzalutamide這些藥物，另一個方法是將abiraterone和enzalutamide二者聯合應用。由於二者是通過不同機制干擾AR通路，聯合應用會比單用藥物更為有效。

由於AR在晚期前列腺癌中仍然是十分重要，發展更多AR拮抗藥物仍然意義重大。目前大部分在研究階段的化合物仍然針對AR的LBD和CYP17A1，然而這些藥物在使用後能夠克服前期abiraterone或enzalutamide治療後的交叉抗藥才會有意義。另外一些研究將目光集中在AR的氨基末端轉錄啟動結構域和DNA結合結構域，這樣的拮抗劑可以對包括ARV在內的所有AR亞型有效。還有一種策略是研究引發AR降解的藥物，是受到fulvestran(目前用於乳癌荷爾蒙受體的降解)也可以引起雌二醇受體降解的啟發。

除AR信號通路外，其它一些通路也在前列腺癌中也發揮了舉足輕重的作用。如PI3K-AKT-mTOR通路的抑制劑用於CRPC的治療也會取得不錯的療效。針對DNA修復酶——多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶PARP的抑制劑藥物olaparib(目前已被批准用於晚期卵巢癌)也有機會應用於前列腺癌。

在過去的十年間，大量臨床前和臨床證據已顯示雄性素受體於轉移性去勢療法有阻抗性的前列腺癌(mCRPC)中仍然佔有十分重要的角色，因此針對雄性素受體的新型藥物現目前已在臨床中廣泛用於治療mCRPC，這些藥物目前已經能夠延長晚期前列腺癌患者的生存時間，但是仍然未能治癒mCRPC。而且這些新型AR抑制劑的抗藥性已經又成為臨床上一個重大難題。AR過表達、AR突變、AR剪接變體、腎上腺提供前體物質導致腫瘤內雙氫睾酮合成、糖皮質激素受體過表達和神經內分泌分化等，都是目前已知重要的抗藥機制。所以有效的CRPC治療策略，如abiraterone和enzalutamide的合併用藥或提早介入、繼續開發無交叉抗藥性的新型AR拮抗劑和誘導AR降解的藥物，以及開發其他重要訊息傳遞路徑的抑制劑等等，應該是前列腺癌治療的未來方向。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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