在標靶治療未問世之前，Her2陽性乳癌本來是乳癌中相當難以處理、容易有抗藥性、易轉移、預後很差的一種亞型，然而1998年以後隨著第一個Her2標靶藥物trastuzumab(Herceptin)的問世後，終於開啟了改變了Her2陽性乳癌患者此後的命運。

目前已經許多研究顯示，trastuzumab(Herceptin)能夠將第I-III期乳癌患者的死亡率平均約降低了3成以上。然而，隨著醫藥科技的進展，Her2標靶藥物除了trastuzumab(Herceptin)這個藥物，陸續發展出其他的Her2標靶藥物還包括了：（1）小分子抑制劑Lapatinib（Tykerb），（2）抗Her2分子異源二聚體化的藥物Pertuzumab（Perjeta），以及（3）抗體藥物共軛trastuzumab-emtansine (Kadcyla)。

Her2雙標靶藥物-Pertuzumab合併trastuzumab在晚期乳癌的應用，說明如下:

在轉移性Her2陽性乳癌患者中，於傳統化療Docetaxel的基礎上，聯合使Pertuzumab合併trastuzumab，也就是Her2雙標靶藥物，相比于單用一種標靶藥物trastuzumab合併傳統化療Docetaxel，能夠大大地提高患者平均存活間大約15.6個月，此外， 使用Her2雙標靶藥物Pertuzumab合併trastuzumab合併傳統化療Docetaxel，已經使得轉移性Her2陽性乳癌患者的整體平均生存時間可以達到5年。

而使用Her2雙標靶藥物Pertuzumab合併trastuzumab於局部晚期乳癌之手術前新輔助治療中的結果，又是如何呢?在新輔助化療領域的探討，新輔助化療後的病理完全緩解率（pCR）是評估治療模式成功與否之重要而獨特的指標。尤其是近幾年來，美國FDA也確實有根據病理完全緩解率的結果來加速批准藥物的案例。不過，有一點要釐清的是，病理完全緩解率與臨床試驗結果重要評估標準之整體平均生存時間，兩者之間的相互關係尚未完全明確。

發表於2012年的NeoALLTO研究結果顯示，合併使用trastuzumab/ lapatinib，與trastuzumab單藥使用相比， trastuzumab合併lapatinib確實能夠將病理完全緩解率（pCR）率從trastuzumab單藥使用的21.1%，大幅度提高到51.3%。 NeoALLTO研究之後續的生存率資料分析，發現無論是針對無事件存活時間（event-free survival）還是整體存活時間， trastuzumab合併lapatinib與trastuzumab單獨一藥都相比，則沒有差別。不過有點值得令人注意的是，如果能夠達到病理完全緩解率的患者中，其整體存活時間確實明顯地優於未達到病理完全緩解率的患者。

而另一著名的研究NeoSphere，此項研究比較的是Pertuzumab合併trastuzumab雙標靶藥物於局部晚期乳癌之手術前新輔助化療的療效，研究的主要終點就是病理完全緩解率，研究結果竟然發現，雙標靶Pertuzumab與trastuzumab加上歐洲紫杉醇化療藥，與trastuzumab加上歐洲紫杉醇化療藥之傳統治療模式，病理完全緩解率從21.5%提升到39.3%。隨之2015年又公布NeoSphere研究的5年追蹤之疾病控制時間的資料，分析結果顯示雙標靶聯合的5年疾病控制時間為90%，而單藥的疾病控制時間則為86%，危險比(HR)為 0.69，提示雙標靶聯合在理完全緩解率有其優勢，而能夠幫助存活率的提升。

還有一個NSABP protocol B-41的臨床試驗，該項研究比較了新輔助化療期間，抗Her2藥物搭配乳癌標準化療處方AC-T（cyclophospamide+ adriamycin→Taxane），接受1年的trastuzumab治療，該項研究結果顯示，在手術前給予trastuzumab與lapatinib，病理完全緩解率可以高達62.0%。

第3期研究CALGB40601研究，比較了可以手術的Her2陽性第II-III期乳癌患者，於手術前使用太平洋紫杉醇的基礎之上，搭配trastuzumab（單標靶+單化療藥），或者  Lapatinib（雙標靶+單化療藥）的新輔助治療哪個更優，是能否提高病理完全緩解率?探討之結果顯示，單標靶+單化療藥組的病理完全緩解率為46%，而病理完全緩解率於雙標靶+單化療藥組為56%。

於Her2陽性乳癌有機會手術前的新輔助治療之時候，由以上4個研究可見，抗Her2雙標靶聯合化療應該優于單標靶/單化療藥的過去標準治療，能夠提高新輔助化療的病理完全緩解率，但是不同的研究結果分析，關於病理完全緩解率提高的程度各有不同，更重要的是，雙標靶模式所提升的病理完全緩解率能否轉化為存活率，仍有待商榷。

至於眾所關注的Her2雙標靶藥物在術後輔助治療中的結果，目前情況如何呢??

抗Her2於術後輔助治療的領域，trastuzumab絕對是無可爭議的”一哥”。ALTTO研究是一個極為重要的研究，該研究更是空前絕後的收錄了8000名患者進入臨床試驗，隨機將Her2陽性的術後乳癌患者分配進入lapatinib組（L）、trastuzumab組（T）、lapatinib結束後改trastuzumab組（L→T）、lapatinib與trastuzumab雙藥聯合使用組（L+T），因為期中分析發現lapatinib組效果不佳，故lapatinib組即停止研究。而在剩餘的三組比較中發現，雖然L+T組的無病存活率比L→T組及T組反而更低，但是3組之間經過分析，並無統計上的顯著差異。所以，對於lapatinib組Her2雙標靶藥物在術後輔助治療的發展受到重挫。

我們一直認為，手術前針對腫瘤進行之新輔助治療，優點就是能夠幫助我們更直接、有效率地的從腫瘤是否有治療反應，正確衡量新輔助治療是否出現效果，而不必等到數年後的生存率資料，另外一個優點就是能夠通過新輔助治療前的病理組織學分析，能夠進一步的分類並尋找出更有效的人群。

乳癌患者，根據激素受體的表型和相關基因的mRNA水準，又可以進一步分為Her2豐富型、Luminal A型、Luminal B型、Basal型、Claudin-Low型、Normal-like型六種。在不同的亞型中，病理完全緩解率就有顯著差別：Her2豐富型則屬反應率最高者（70%）而在Luminal A型中僅34%，Luminal B型中為36%，尤其值得注意的是，化療後仍有殘存的病灶大多為Luminal A型（高達69%）。因此，腫瘤組織型態特異性和腫瘤微環境，對於個別治療藥物有很大的影響，因此在給予患者標靶治療時，絕對需要全面的考量。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫治療臨床醫師，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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