通過基因定序，我們知道在每一個腫瘤內，存在著成千上萬的基因和表觀基因(epigenetics）的改變。而這些成千上萬的基因和表觀基因的改變中，只有一小部分是所謂的“駕駛(driver)基因”，好像汽車的引擎一樣，這些驅動基因讓腫瘤細胞相較于正常細胞更有生長優勢。然而，剩下的基因則是“乘客（passengers）基因”，好似是船上不掌舵的乘客，所以一班來說，它們並不操控腫瘤的生長，這些基因只是由於偶然積累的細胞癌變過程中所出現的。

在人類的兩萬多個基因中，大約有200個基因是常見癌症的“駕駛(driver)基因”，而更令人玩味的現象是，這些“駕駛(driver)基因”大多是通過改變少數的幾個訊息傳遞網路來調節腫瘤的生長。所以在研究這些“駕駛(driver)基因”和它們涉及的訊息傳遞網路，從而讓我們理解了癌症形成過程中的有其複雜的狀況。然而在固態癌症中，僅僅只需要有三個“駕駛(driver)基因”的改變，就能誘發一個細胞變成癌細胞。

很多研究關注這些“駕駛(driver)基因”在癌症進展中其作用性，有一個很簡單明瞭的研究，就是在同一個病人身上，比較其癌前病變與癌症周圍正常的組織到底有什麼不同，進而再進行比較癌前病變和癌細胞有何差別?這些研究結果發現，癌前病變應該有部分“駕駛(driver)基因”出現改變，但不是全部“駕駛(driver)基因”。

從正常細胞進化成癌症需要三個主要階段。

首先是突破性階段，是一個正常細胞裡出現了“駕駛(driver)基因”，並且開始出現不正常的複製，這個過程通需要數次細胞分裂才能達成、當然也需要很多年的時間，這個size小小的不正常的變異細胞才有機會可能被臨床醫師發現。例如，皮膚的痣和大腸裡的小腺瘤，之所以被癌症篩檢與預防醫學所重視，就是因為這一小撮的異常細胞數量已經多到足以發生另外一個“駕駛(driver)基因”突變的風險。當兩個“駕駛(driver)基因”突變的出現，就能夠讓細胞獲得異常複製增生和改變正常組織結構的能力。而接下來的突變，則是能夠讓這些積累的異常細胞獲得侵襲的能力、以及改善其在轉移的“惡劣環境”中生長的能力。當有了這些特徵，才足以稱得上”癌細胞”。

這個癌細胞之起始的“突破性階段”，通常是有一定的規律，之所以這樣說，是因為我們發現總是在幾個常見的訊息傳遞網路上出問題，然而，隨著癌細胞逐漸的進展，這種幾個常見的訊息傳遞網路上出問題的規律就逐漸消失了。

因此，當腫瘤從原發病灶進展到轉移病灶的過程中，會出現種類更多樣化的“駕駛(driver)基因”。在這個過程中，從整個訊息傳遞網路的角度看問題，比從單個基因水平看問題更有幫助。比如，正常細胞啟動大腸直腸癌癌變時，需要活化APC信號通路，這不僅僅包括APC這個基因，還包括CTNNB1、SOX9、TCF7L1和AMER1等基因。不僅大腸直腸癌，在惡性黑色素瘤中，也常見的BRAF和NRAS基因也是同一個訊息傳遞網路的，並且，在絕大多是情況下，這兩個基因是不會重複出現在同一個細胞裡的。

而癌變過程中，“駕駛(driver)基因”出現的順序也是十分重要的。例如，RAS訊息傳遞網路的突變，則在胰臟導管腺癌和惡性黑色素瘤中的早期癌變過程中就已出現；但是在大腸直腸癌中，RAS訊息傳遞網路突變就出現於比較晚的過程中；反之，如果在腸道細胞異常增生的早期，就已經出現一個KRAS突變的話，腸道則只會長腸息肉而已，而不是變成大腸癌。

然而不同的癌症卻經常使用不同的訊息傳遞網路來進行調節腫瘤生長。例如:TP53、RAS和PIK3CA信號通路的“駕駛(driver)基因”就在很多癌症是很常見；但是像APC、BRCA和hedgehog訊息傳遞網路異常與“駕駛(driver)基因”之出現，則只有於少數的幾種腫瘤。

儘管醫界一直很努力的尋找到底是甚麼基因的改變，能夠讓癌症原發病灶轉變成具有轉移的能力。截至目前，並不知道哪些基因的改變是在推動癌症轉移過程中是必定不可缺少的。對於這個現象，可能的解釋原因是在癌症發生的過程中，這些原發病灶的癌細胞早已經就具有了遠端轉移的潛力，但為何在早期癌症轉移並沒有發生，那是因為癌細胞之轉移，其本身就是一個十分低效率的作用過程，只有那些惡性程度較高的癌細胞，其成功癌症轉移的機率則稍微高一點。

目前基因定序的資料指出，正常細胞是不會“突然地”變成癌細胞。因為在細胞癌變的過程是一步一步逐漸累積進展的，但在這個過程當中，出現能夠影響癌症改變的“重大突破”的機率則相對較低。雖然當每一次癌細胞分裂時，幾個新的突變可能因此出現，而癌症的生長是不停的進化，縱使一直會有新的乘客（passengers）基因”突變的出現，但偶爾才出現的“駕駛(driver)基因”突變才是促進癌細胞生長的重要進展。由此可知，癌細胞真正不同于正常細胞的地方，不在於細胞之間有異質性，因為這種異質性在正常細胞之間也是存在的；相反，癌細胞間的同質性才是癌症治療的特點，一個惡性腫瘤中的上千萬細胞，可能都含有相同的“駕駛(driver)基因”突變，這些“駕駛(driver)基因”突變才是推動著癌細胞持續增生、侵襲以及轉移的最重要驅動力。而這針對這群“駕駛(driver)基因”突變，所設計出的”精準醫療”之理論基礎也源於此。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫治療臨床醫師，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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