高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師

對於不適合接受局部治療、或儘管接受局部治療，但肝癌病情仍然惡化的中期疾病患者 (屬於BCLC- B分期) 以及肝功能良好的晚期肝癌患者 (屬於BCLC- C分期)，則應該建議要進行全身性治療。

肝癌病情仍然惡化的中期疾病患者以及肝功能良好的晚期肝癌患者之一線治療

Atezolizumab–bevacizumab

IMbrave150 評估了Atezolizumab–bevacizumab在手術不可切除的肝癌 中的應用，這是第一個證明Atezolizumab–bevacizumab優於sorafenib，具有生存的優勢的第三期研究。Atezolizumab–bevacizumab組的中位存活時間為 19.2 個月，sorafenib，為 13.4 個月（風險比為 0.66）。與sorafenib組相比，Atezolizumab–bevacizumab組的生活質量指標惡化之情況，也會被明顯延遲。由於bevacizumab相關的出血風險增加，因此要求在入組前 6 個月內進行內視鏡檢查已排除腸胃道出血。ORIENT-32 則是評估bevacizumab之生物仿製藥與抗程序性細胞死亡蛋白 1 (PD-1) 抑制劑sintilimab的合併使用藥物之效果。

Durvalumab–tremelimumab

HIMALAYA 是第一個報告雙重免疫藥物治療有效性的試驗。該研究比較了Durvalumab–tremelimumab、Durvalumab的單藥療法、或sorafenib的單藥療法。與單獨使用sorafenib相比，單次使用 tremelimumab 及定期間隔 durvalumab (STRIDE) 方案（一次STRIDE使用 tremelimumab 300 mg 加上每 4 週使用 durvalumab 1500 mg）的疾病控制時間上有所改善，分別為16.4 個月與 13.8 個月(風險為 0.78）。 中位存活時間則分別為 16.6 個月與13.8 個月(風險為0.86）。免疫副作用部分，durvalumab-tremelimumab 組為 35.8%，durvalumab 單藥治療組為 16.5%）。durvalumab-tremelimumab組有 12.5% 的患者出現 3-4 級不良反應，而durvalumab 單藥治療組為 6.4%。在接受 durvalumab-tremelimumab 治療的患者中，有20.1% 需要使用高劑量類固醇來治療免疫不良事件，而接受 durvalumab 單藥治療的患者中，這一比例為 9.5%。

Nivolumab–ipilimumab在全球性的三期臨床試驗 CheckMate-9DW 研究中，針對Nivolumab–ipilimumab與lenvatinib或sorafenib，以雙免疫藥物或是標靶藥物治療，但使用 nivolumab-ipilimumab 的腫瘤緩解率為 36%，而lenvatinib或sorafenib的腫瘤緩解率為 13%。接受 nivolumab-ipilimumab 治療的患者中有 84% 會出現任何級別的副作用，接受lenvatinib或sorafenib治療的患者中則有 91% 出現任何級別的副作用。 3-4 級的副作用（包括免疫 治療的副作用）發生率，分別有 41% 和 42% 的患者發生。接受 nivolumab–ipilimumab 治療的患者中有 4% 發生了治療相關死亡。 18% 接受 nivolumab-ipilimumab 治療的患者則會因不良事件而停止治療，28%患者接受高劑量類固醇去去治療免疫副作用。

三期臨床試驗CARES-310 ，期地在評估分別使用PD-1 免疫藥物camrelizumab搭配血管內皮生長因子受體 2 標靶之標靶藥物rivoceranib，與sorafenib用於手術不可以切除肝癌的第一線治療的效果。與sorafenib相比，camrelizumab搭配rivoceranib之治療的中位整體存活時間會更為顯著改善，分別是23.8 個月與15.2 個月(HR :0.64）。 81% 接受camrelizumab搭配rivoceranib之治療方案的患者出現 3-4 級的副作用，而接受sorafenib治療的患者中有52% 出現出現 3-4 級的副作用。因為出現副作用導致camrelizumab搭配rivoceranib之治療方案組有17.6% 的患者停用camrelizumab，16.9% 的患者停用rivoceranib之治療； 4.4% 的患者停用camrelizumab與rivoceranib兩種藥物。 4.8% 的患者因出現副作用導致停用sorafenib的治療。

三期臨床試驗RATIONALE-301評估PD-1免疫藥物tislelizumab與sorafenib的療效。Tislelizumab治療組的腫瘤緩解率為 14.3%。與tislelizumab相比，tislelizumab因副作用導致停藥較少（tislelizumab為 6.2% 對比sorafenib為 10.2%），且嚴重等級副作用也較少（tislelizumab為 22.2% ，sorafenib為 53.4%）。

在開放標籤、全球三期臨床試驗 REFLECT中，Lenvatinib與sorafenib作為肝癌一線治療進行了比較。然而，Lenvatinib 組的腫瘤緩解率更佳（24% 對比 sorafenib的 9%），且疾病控制時間也更佳（7.4 個月對比sorafenib的 3.7 個月）。兩種藥物的不良反應特徵存在差異，高血壓、蛋白尿、發音困難和甲狀腺功能減退症在Lenvatinib中更常見，而手足症候群、腹瀉和脫髮則是在sorafenib中更常見。

sorafenib是首個在三期臨床試驗中，與安慰劑比較後證明其對晚期肝癌患者具備帶給患者生存益處的標靶治療藥物。在亞洲進行的一項驗證性試驗（主要包括有B型肝炎的患者）顯示sorafenib的療效。

晚期肝癌患者的第一線治療，適用於肝功能保存良好且體能良好、屬於（BCLC B-C的患者。對於門脈高壓患者，強烈建議在開始使用Atezolizumab–bevacizumab治療之前進行內視鏡去篩檢食道靜脈曲張。對於肝功能較差和/或 體能差、屬於BCLC B-C的患者，建議進行最佳支持性治療，可以採用包括 SBRT 治療疼痛。

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