高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師

早期 (BCLC 0-A) 或中期 (BCLC-B) 之肝癌的治療

強烈建議對早期和中期之肝癌患者進行多學科團隊管理。

多學科整合醫療決策（考慮到解剖複雜性、共病、潛在的肝功能障礙和異質性腫瘤生物學），可以改善肝癌治療得成果相關。肝腫瘤切除術、動脈栓塞及局部熱療和放射消融療法都是潛在的肝癌治癒性治療方式。肝細胞癌的動脈栓塞療法包括動脈內給藥化療、栓塞物質或放射性粒子以縮小腫瘤；這些療法被認為是緩解息療法，但可能導致腫瘤的完全破壞。

肝腫瘤切除術

對於肝臟保存功能良好的患者，可以切除單一腫瘤（無論腫瘤大小），前提是可以達到邊緣無腫瘤肢手術切除（R0）。肝功能Childe-Pugh 屬於C級的患者並不適合是用手術切除。最近的統合分析表明，門脈高壓症並不是肝腫瘤切除的絕對禁忌症。與開放性手術相比，透過機器人或腹腔鏡切除進行的微創手術可減以少肝腫瘤切除中的失血量、加速肝腫瘤切除後的恢復，並達到相類似的腫瘤學結果。患有單葉、多灶性疾病或週邊大血管侵犯（Vp1-Vp2）且經過審慎選擇的患者可能受惠於肝腫瘤切除；然而，目前並沒有高品質的證據推薦這樣做。

肝腫瘤切除後，50%-70% 的患者會在5年內腫瘤復發。肝腫瘤的復發風險取決於臨床和病理特徵的綜合效應，包括:多灶性、腫瘤大小、組織學分化、血管侵犯的存在以及手術前後血清 AFP 的升高。

所以對於單一腫瘤 >2 cm 且無門脈高壓證據 (BCLC 0 至 A) 的肝癌患者，建議進行肝腫瘤切除手術。對於肝功能達到 Child–Pugh 的A 等級且無明顯門脈高壓或其他禁忌症的患者，建議進行肝腫瘤切除手術。對於肝功能 Child–Pugh 屬於B 級穩定的患者和/或門脈高壓程度較輕的肝癌患者，可以考慮進行肝腫瘤切除手術，但需仔細考慮肝臟失去代償的風險。對於不適合接受動脈內治療的中期肝細胞癌 (BCLC- B) 患者，建議進行肝腫瘤切除手術。而對於肝硬化患者，微創之肝腫瘤切除手術是建議的方法。

腫瘤的熱消融

對於小於 2 cm 的肝腫瘤，射頻消融 (RFA) 已顯示出與手術切除有相似的結果，且侵入性較小。肝腫瘤如果有不錯的散熱情況，這會降低RFA的局部控制率，以及造成鄰近膽囊、腸道、肝門或膽管的腫瘤的毒性風險，這些風險可以透過腹腔鏡方法切除肝腫瘤來處置。

高風險患者於肝腫瘤切除或熱消融後的輔助治療

第三期臨床試驗STORM評估了中度或高度復發風險之肝癌患者，在接受肝腫瘤切除或熱消融後，手術後使用輔助標靶藥物sorafenib並無療效。第三期臨床試驗IMbrave050比較了在具有特定的高風險之肝癌患者（單一腫瘤 >5 cm、多結節性疾病、血清 AFP 水平高、分化差、存在微血管侵犯或節段性大血管侵犯（Vp1-Vp2），手術後使用輔助標靶藥物bevacizumab搭配免疫治療atezolizumab 12 個月，也並無療效。

所以，對於極早期之肝癌患者（屬於BCLC- 0），建議可以使用熱消融或是微波消融。對於早期之肝癌患者（屬於BCLC- A），建議可以使用熱消融或是微波消融作為手術切除的替代方案。而在進行手術切除或熱消融或是微波消融的時候，應該考慮技術上面是否有限制，並應透過多專科團隊進行討論。對於不適合手術切除的肝癌患者或需要以肝臟移植的作為後續治療的橋接，建議對直徑 3-5 cm 的單發腫瘤或多灶性病變（三個或更少的腫瘤 ≤3 cm）（屬於BCLC -A）進行熱消融或是微波消融。

所以不建議在肝癌切除手術或消融術後，手術後輔助使用標靶藥物或免疫治療進。

肝臟移植

肝臟移植是可以同時治癒肝癌和潛在的肝病的方法，符合米蘭標準（一個病變<5 cm 或三個或更少的病變，每個病變<3 cm；無肝外表現；無大血管侵犯的證據），是目前選擇肝癌患者進行肝臟移植的標準。肝臟移植可行性不高是肝臟移植主要執行上的一個限制因素，如此會導致等待時間長和相關的病情惡化風險。經動脈化療栓塞術 (TACE)、經動脈放射栓塞術 (TARE)、放射治療 (RT) 和熱消融已經被證明可以最大限度地降低等待肝臟移植期間腫瘤惡化的風險。

少數前瞻性數據顯示全身性免疫治療有機會達到長期反應者，可以讓這些局部性肝癌患者可能適合進行肝臟移植。而肝臟移植後的輔助治療的作用尚未確定。但仍然不建議肝臟移植後進行輔助性的抗癌治療。

所以，對於符合米蘭標準的肝癌患者，建議進行肝臟移植，如此之預期復發率 < 10% 且 5 年存活率為 70%；而對於不符合米蘭標準的肝癌患者，也可以考慮使用UCSF 標準來評估可否肝臟移植。對於預期 5 年存活率超過50% 的肝癌患者，可以建議進行肝臟移植，而非局部區域的肝癌治療。當預計肝臟移植之等待時間較長（>3 個月）時，可以為患者提供立體定位放射治療 (SBRT)、質子治療、影像導引高劑量率的近距離放射治療(即螺旋刀治療)、熱消融作為肝臟移植前的橋接治療。對於等待肝臟移植的患者，建議也可以採用釔90體內放射治療來治療小腫瘤，而非動脈栓塞。

對於適合肝臟移植且肝癌疾病局限於肝臟的患者，在接受全身性治療（包括免疫藥物）後達到腫瘤分期降期，可以考慮進行肝臟移植，儘管距離上次癌症用藥時間較短，可能會增加肝臟移植急性排斥的風險。對於接受肝臟移植治療的 肝癌患者，不建議常規改使用 mTOR 標靶藥物。對於肝臟移植後超過1 年後才出現單一轉移的肝癌患者，建議手術切除之。根據肝癌轉移的大小和位置，也可以推薦局部區域的治療。而對於肝臟移植後發生多灶性的復發或轉移之肝癌患者，可以考慮標靶藥物作為第一線的全身性治療。對於 AFP ≥400 ng/ml 的肝癌患者，可以考慮在標靶藥物失效後使用ramicirumab。

對於肝癌復發患者或肝臟移植後的新診斷肝癌患者，其治療取決於肝癌疾病的位置和程度，治療包括切除術、立體定位放射治療 (SBRT)、質子治療、影像導引高劑量率的近距離放射治療(即螺旋刀治療)、熱消融，或針對單發復發或轉移的其他局部區域之局部治療，以及針對多灶性復發或轉移使用標靶治療。由於有可能急性排斥反應和致命的移植失敗風險，免疫藥物的治療相對而言是禁忌的。

對於不適合熱消融治療或是手術治療後復發的肝癌，立體定位放射治療、質子治療和螺旋刀治療，都是替代性選擇的治療方法。對於鄰近胃腸道管腔的肝癌，放射治療較不適合。在一項3期的隨機試驗，對於小於 3 cm 的肝癌腫瘤，質子放射治療在局部無惡化存活期之療效方面不劣於熱消融。對於早期 肝癌，對於不適合熱消融治療或熱消融後復發、屬於BCLC- A的肝癌，立體定位放射治療 (SBRT)、質子治療、影像導引高劑量率的近距離放射治療(即螺旋刀治療)，都可以視為熱消融治療的替代方案。

肝癌的近乎獨特的動脈血管化特性，導致使用經動脈治療，包括單獨使用或與碘油（被肝細胞癌結節選擇性保留）、栓塞材料（明膠海綿塊或聚乙烯醇校準顆粒）或含有釔-90（90Y）的釔90體內放射治療。經動脈治療的絕對禁忌症是失代償性的肝硬化或廣泛的腫瘤負荷。相對的禁忌症包括膽管阻塞或膽乳頭功能不全、體能不好、肝功能不佳（Child-Pugh 等級≥B）和高風險的食道靜脈曲張，以及有門靜脈血栓形成。

對於肝功能維持良好的BCLC- A期或早期BCLC-B肝癌疾病、且腫瘤負擔較低、不適合進行手術或消融的無症狀之選定的肝癌患者，已經證實動脈栓塞可以延長存活時間。分階段的方法和細緻的保肝技術已被證明對於良好的患者預後具有決定性作用。與單獨動脈栓塞相比，動脈栓塞合併標靶藥物，或動脈栓塞後給予全身治療，並未顯示出具有臨床意義的益處。類似地，LEAP-012 研究顯示，動脈栓塞與pembrolizumab/lenvatinib，可以改善疾病控制時間。在 EMERALD-1 中，3-4 級不良事件 (AE) 的發生率從接受單獨動脈栓塞治療的患者的 23%，而接受動脈栓塞治療合併免疫與標靶藥物的患者則高達 45.5%。中期肝癌患者可以考慮動脈栓塞與pembrolizumab/lenvatinib，或是動脈栓塞治療合併免疫藥物durvalumab。

釔90體內放射治療（Yttrium 90 SIR Spheres Therapy）指的是在無缺血或極少缺血的情況下，透過肝動脈將載有 90Y 的微球注射到肝臟，已證明具有腫瘤反應和高疾病控制率，且安全性可接受。部分研究結果報告宣稱釔90體內放射治療的控制疾病時間優於動脈栓塞治療(HR 為 0.48）。

對於肝癌為≤8 cm 的單一腫瘤，選擇性或節段性的釔90體內放射治療，可以作為雖為BCLC- A分期、但不適合手術切除肝癌患者的替代方案。有鑑於帶藥微球栓塞(DEB-TACE) 可以大幅度地地減少肝動脈化療栓塞的全身副作用 ，但仍建議中期肝癌患者患者接受 DEB-TACE 或傳統使用碘油的肝動脈化療栓塞。肝動脈釔90放射性栓塞可以作為中期肝癌（屬於BCLC –B分期）的肝動脈化療栓塞之替代方案。

目前尚不建議將肝動脈化療栓塞與標靶藥物的合併使用。在進行肝動脈化療栓塞時候，如果第二次治療後仍未出現腫瘤的實質壞死，則應停止肝動脈化療栓塞的治療。應使用改良版的RECIST (mRECIST) 標準來評估中期肝癌之局部區域治療的療效

肝癌的治療流程圖

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