高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師

Imlunestrant 是新一代可以穿透腦的口服選擇性荷爾蒙受體降解劑(簡稱SERD)，對於ESR1編碼基因發生突變的荷爾蒙受體陽性乳癌也能起到持續的抑制癌症的作用。

在一項名為EMBER-3的第 3 期開放標籤之臨床試驗中，招募了荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性的晚期乳癌患者，這些患者在芳香化酶抑制劑的治療期間或之後出現癌症的復發或惡化，可以是單獨使用芳香化酶抑制劑的治療，或是使用芳香化酶抑制劑的治療與細胞週期依賴性蛋白激酶 4 和 6 (CDK4/6) 抑制劑一起使用。患者以 1:1:1 的比例分配接受單一Imlunestrant藥物治療、單一的標準荷爾蒙藥物治療、或是Imlunestrant 搭配abemaciclib的治療。

該項研究的主要終點是研究者評估對於所有攜帶ESR1基因突變的患者中，以及在所有患者中，使用Imlunestrant與標準治療模式的疾病控制時間，以及在所有同時接受隨機分組的患者中，使用與Imlunestrant單用相比的疾病控制時間。

該項研究的結果:

總體而言，874 名患者接受了隨機分組，其中 331 名患者接受Imlunestrant的治療，330 名患者接受標準治療，213 名患者接受Imlunestrant-abemaciclib合併的治療。在 256 名具有 ESR1基因突變的患者中，使用Imlunestrant治療的中位疾病控制時間為 5.5 個月，而使用標準治療的中位疾病控制時間為 3.8 個月。估計限制平均存活時間為 19.4 個月，使用Imlunestrant療法的患者為 7.9 個月，使用標準療法的患者為 5.4 個月；在整體族群中，使用Imlunestrant的治療的中位疾病控制時間為 5.6 個月，使用標準療法的中位疾病控制時間為 5.5 個月（疾病進展或死亡的風險比為 0.87）。

共計有426 名接受 imlunestrant-abemaciclib 與單用Imlunestrant治療的患者中，中位疾病控制時間分別為 9.4 個月和 5.5 個月（風險比為 0.57）。

使用Imlunestrant治療後，3 級或以上不良事件的發生率為 17.1%；而使用標準療法後，3 級或以上不良事件的發生率為 20.7%，使用Imlunestrant 搭配abemaciclib的治療後，3 級或以上不良事件的發生率為 48.6%。

在荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性的晚期乳癌患者中，對於存在有 ESR1 基因突變的患者，使用Imlunestrant的治療可使中位疾病控制時間顯著延長，但對整體族群而言則並非如此。與 imlunestrant 相比，使用Imlunestrant 搭配abemaciclib的治療顯著改善了無惡化存活期，且無論 ESR1 突變狀態為何。

由於複雜的分子生物學之改變和荷爾蒙治療抗藥性的其他驅動因素，當使用芳香化酶抑制劑治療（無論是否合併使用 CDK4/6 抑制劑）後的病情惡化，仍然可是荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性的晚期乳癌患者治療上的一項艱困挑戰。而為3 期的 EMBER-3 臨床試驗的主要結果之中位疾病控制時間，該試驗比較了Imlunestrant與標準療法，以及Imlunestrant -abemaciclib 與單用Imlunestrant的比較，試驗對象為荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性的晚期乳癌患者，這些患者在芳香化酶抑制劑治療合併或不搭配CDK4/6 抑制劑的治療期間或之後，出現疾病惡化之情況。

對於攜帶有 ESR1 突變的患者，使用Imlunestrant的療法與標準乳癌療法相比，Imlunestrant的療法可以顯著改善中位疾病控制時間，但在整體族群中並未達到顯著性的差異性存在（疾病惡化或死亡的風險比為 0.87）。在所有患者中，與Imlunestrant的療法相比，Imlunestrant合併abemaciclib 的療法可以更為顯著改善了中位疾病控制時間（風險比為 0.57），無論 ESR1 的基因突變狀態如何，治療效果均為類似。 Imlunestrant 的安全性與乳癌標準療法相似，且 Imlunestrant-abemaciclib 的安全性，與過去常用的fulvestrant-abemaciclib 的安全性一致。

與其他新型選擇性的ESR 降解劑之臨床試驗的結果一致，Imlunestrant相較於乳癌之標準療法所帶來的益處，對於具有 ESR1 基因突變的患者會比在沒有 ESR1 突變的患者更為明顯。

過去資料所披露的Imlunestrant之中樞神經系統滲透性，以及其於中樞神經系統活性的臨床前數據一致的結果顯示，在所有患者中，使用Imlunestrant治療後中樞神經系統有病變之乳癌的患者百分比，百分比上會略低於使用標準療法的患者，儘管患者數量少且缺乏對所有患者進行強制性的連續性的中樞神經系統成像檢查，因而限制了解釋Imlunestrant之中樞神經系統滲透性。

在整體人群中，使用Imlunestrant治療後的疾病控制時間，並未因此而顯著地延長。儘管入組的族群和試驗的設計存在有差異，但這些結果與過去之ESR1降解劑的 EMERALD 試驗中所報告的結果非常相似，而該試驗使用 elacestrant，一種具有劑量依賴性混合的 ER 激動劑-拮抗劑活性的新型選擇性雌激素受體之降解劑。

儘管新型口服選擇性的雌激素受體的降解劑之單一療法，雌激素受體的降解劑對於 ESR1 突變患者似乎特別有效，但研究數據也發現，與 CDK4/6 抑制劑聯合使用時，其治療益處可能比單一療法更廣泛。與單獨使用 imlunestrant 相比，使用 imlunestrant-abemaciclib之合併治療，可以顯著改善所有患者的中位疾病控制時間，分別為5.5個月 9.4個月。.

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