高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師

鉑類化療抗藥性卵巢癌（PROC）指的是完成鉑類化療後6個月內，卵巢癌的病情就發生惡化。目前關於PROC 的治療選擇很有限、且預後不良，主要是以非鉑類單藥化療加上bevacizumab(抗血管新生的標靶藥物)一直是主要治療方法。幸運的是，目前正在探索化療、PARP抑制劑（聚ADP-核糖聚合酶）或是其他類型之標靶藥物與免疫療法的各種組合，有望可以改善治療成績。此外，針對葉酸受體 α (FR-alpha)的抗體-藥物偶聯物(ADC) -ELAHERE (mirvetuximab soravtansine-gynx)可以將細胞毒殺性之化療藥物直接遞送至癌細胞，已經成為 PROC 的一種治療方法。 還有WEE1 抑制劑（例如: adavosertib）透過抑制 WEE1 激酶的活性發揮抗癌作用，導致細胞提早進入有絲分裂期，從而增加其DNA 受到損傷的機會，研究發現，對於存在有 TP53 突變的癌細胞，可能會對 WEE1 抑制劑更敏感。而精準醫療之用藥的生物標記，例如分析葉酸受體 α 的表達量或 TP53的突變，可能會適用於識別更有可能對mirvetuximab soravtansine或是adavosertib等特定療法產生反應的患者，從而實現個體化的治療方法。

根據國際癌症研究機構 (IARC) 2020 年的最新數據，估計全球有 313,959 例新診斷之上皮性卵巢癌病例。這大約佔女性所有新發癌症病例的 3.4%。卵巢癌的發生率在不同地區有很大差異。從組織學上看，上皮性卵巢癌包含幾種主要亞型，包括漿液性癌、黏液性癌、子宮內膜樣癌、透明細胞癌和移行細胞癌。其中，高級別漿液性卵巢癌 (簡稱HGSC) 是最常見的組織學亞型。大多數已確診的 HGSC 病例有8成已經是第三或第四期。由於大多數卵巢癌病例被診斷出來是在晚期的，因此預後結果不佳。

晚期卵巢癌的標準治療通常是減瘤手術和含有鉑類化療相結合的方式。近期，卵巢癌的第一線治療發生了重大變化，包括使用抗血管新生的標靶藥物Bevacizumab與PARP抑制劑作為一線治療後的維持治療，以延長疾病緩解時間，並延緩疾病進展。儘管如此，仍仍有某些患者對這些強效的抗腫瘤藥物沒有反應，並且隨著時間的推移產生了抗藥性，導致鉑類化療抗藥性卵巢癌（PROC）的發生。

PROC 嚴謹的定義為第一線鉑類化療完成後6個月內出現疾病的復發，或是多線化療結束後6個月內疾病就出現惡化。在新近診斷的高級別漿液性卵巢癌中，會有高達 20%–25% 的患者可能出現鉑類抗藥性。

針對PROC 的標準治療方案通常是非鉑類單藥化療，治療目的是協助病患維持生活品質，但PROC 患者通常的預後並不好，對後續之化療方案的反應率較低，中位的存活期不到一年。近年將治療模式來昇化為在標準化療搭配抗血管新生的標靶藥物Bevacizumab，目前此舉確實有臨床的益處。接下來筆者會總結最近PROC 的臨床試驗結果以及 PROC 患者可以使用的治療方案，並強調對於這類預後不良的PROC 的患者亞群，是更需要生物標記來指導後續治療方法的重要性。

關於非鉑類單藥化療搭配抗血管新生的標靶藥物Bevacizumab治療PROC

AURELIA 試驗是一項治療PROC具有里程碑意義的臨床試驗，評估了復發性 PROC患者中，將非鉑類單藥化療搭配抗血管新生的標靶藥物Bevacizumab治療的療效和安全性。該試驗招募了 361 名患者，他們被隨機分配接受醫生選擇的標準化療或化療合併Bevacizumab治療。 2014年發表的AURELIA試驗結果顯示，化療合併Bevacizumab治療組的無惡化存活期（PFS）會有顯著的改善，中位PFS為6.7個月，而單獨化療組為3.4個月。次族群分析顯示，每週接受紫杉醇治療的患者合併Bevacizumab治療後，中位 PFS 獲益最大，從 3.9 個月增加到 10.4 個月（HR 0.46）。化療合併Bevacizumab治療組的客觀緩解率也明顯較高（從11.8%增加至27.3%）。

根據該試驗的結果，非鉑類單藥化療搭配抗血管新生的標靶藥物Bevacizumab治療已被許多國家核准為復發性PROC的治療選擇。後續的研究數據也顯示在PROC的第一線和第二線治療上，如果再重複使用抗血管新生的標靶藥物Bevacizumab治療，會持續具有臨床的療效，證實配抗血管新生的標靶藥物Bevacizumab的治療可用於先前已經接受過Bevacizumab治療的患者。

使用非鉑類雙藥物化療治療PROC

非鉑類雙藥物化療在 PROC 中的治療作用尚不明確，目前較少使用。然而，在某些情況下，特別是當患者的體能狀態可以接受時，臨床醫師會考慮使用非鉑類雙藥物化療治療。 研究PROC治療使用非鉑類雙藥物化療治療方案包括gemcitabine/irinotecan或是gemcitabine與聚乙二醇化脂質體阿黴素 (PLD) 的組合。這些組合在幾項2期臨床試驗中表現出不同程度的活性和反應率，但證據等級仍然有限。

在一項早期試驗 (GOGO-Ov 6) 中，目的在評估第 1 天、第 8 天給予gemcitabine(1000 mg/m2)和每 3 週使用irinotecan (100 mg/m2) 的聯合化療方案的安全性和有效性，結果顯示該方案具有中等的抗癌活性，且有一定的安全性和有效性，疾病控制時間大約為 4 個月。觀察到的常見 3/4 級毒性是嗜中性白血球減少症（60%）、貧血（17.1%）、腹瀉（8.6%）、血小板減少（5.7%）和噁心（5.7%）。另一項日本研究採用客製化劑量的gemcitabine 500 mg/m2 和irinotecan50 mg/m2，然後根據觀察到的血液學或非血液學毒性在後續療程中動態性地去增加或減少劑量。結果顯示疾病控制率為76%，中位疾病控制時間為6.2個月。 3 級血液學毒性包括白血球減少症（9.4%）、嗜中性白血球減少症（11.2%）、貧血（9.8%）和血小板減少（1.1%），無任何 3/4 級非血液學毒性，顯示了量身定制的劑量考慮更容易被接受，並且不會損害其有效性。

儘管單一化療加上Bevacizumab的治療一直是 PROC 的傳統標準治療方法，但最近的證據支持使用兩種非鉑類藥物加上Bevacizumab的治療方案可能更有機會提高治療效果。然而，治療決策仍應該個別裁量，考慮患者的整體體能狀態、治療目標、潛在的副作用和患者偏好等因素。

Bevacizumab是一種特異性抑制血管內皮生長因子（VEGF）的單株抗體，腫瘤微環境中 VEGF 的存在可能是Bevacizumab的治療有效的重要因子。然而，先前的研究並沒有強烈支持循環 VEGF 的基線水平會與貝加上Bevacizumab的治療益處有相關性。

Tie2（內膜內皮細胞激酶-2）是一種位於內皮細胞表面的受體蛋白。研究發現，開始使用Bevacizumab的治療後 9 週內其血漿中的 Tie2 減少 25%的程度與疾病控制時間延長是有關聯。

關於PROC之新穎的治療方法

1.免疫療法合併化療在PROC中的作用

免疫療法已經成為包括PROC在內的多種癌症的一種有希望的治療方法。目前探討的免疫檢查點抑制劑，例如 pembrolizumab、nivolumab 和 avelumab，已經在部分 PROC 患者中表現出抗癌活性。

這些免疫檢查點抑制劑藥物會解鎖對於免疫反應產生抑制作用的 PD-1（程序性細胞死亡蛋白 1）或 PD-L1（程序性死亡配體 1）等分子，以增強自身的免疫系統之辨識和攻擊癌細胞的能力。雖然免疫療法在 PROC 中的療效仍然在探索中，但該研究領域已經取得了一些顯著的進展。 第二期臨床試驗的數據顯示，Pembrolizumab 合併口服節拍式化療（cyclophosphamide）搭配抗血管新生的標靶藥物Bevacizumab的治療對於復發性 PROC 具有良好的耐受性且是有效的。該試驗收錄了 30 名 PROC 患者，發現Pembrolizumab 合併口服節拍式化療的治療帶給病患之臨床受益率為 93.3%，腫瘤反應率有 43.3%，中位的疾病控制時間為 7.6 個月，其最常見的 嚴重等級治療之相關不良事件是高血壓（15%）和淋巴球減少（7.5%）。所以將 pembrolizumab 添加到標準的PROC治療，可能為復發性 PROC 的未來治療帶來曙光。另一項第二期臨床試驗的數據顯示，使用 pembrolizumab 合併微脂體doxorubicin化療，治療 23 名復發性 PROC 患者，此舉帶給病患之臨床受益率為 52.2%，中位的疾病控制時間為 8.1 個月，這種聯合治療模式之耐受性良好，且沒有意外的毒性。以上這些令人鼓舞的研究結果已經鼓勵第三期試驗的進行，以便在更大、更多樣化的患者群體中確定這種治療的效益與風險狀況，並有可能獲得藥物適應症。

另一項具有里程碑意義的第三期臨床試驗JAVELIN Ovarian 200 ，該試驗評估了將 PD-L1 阻斷免疫藥物 avelumab 添加到標準之PROC 的單藥非鉑類化療的療效和安全性。在該試驗中，將566 名 PROC 患者按照1:1:1的比例，隨機分配接受單用免疫藥物 avelumab治療（每 2 週靜脈注射 10 mg/kg）、免疫藥物 avelumab搭配微脂體doxorubicin化療（每 4 週靜脈注射 40 mg/m2）的治療、或是單用微脂體doxorubicin化療治療。結果顯示，免疫藥物 avelumab搭配微脂體doxorubicin化療的治療組中位的疾病控制時間為3.7個月，單用微脂體doxorubicin化療治療組中位的疾病控制時間為3.5個月，單用免疫藥物 avelumab治療組中位的疾病控制時間為1.9個月。同時，免疫藥物 avelumab搭配化療組中位整體存活時間(OS)為 15.7 個月，單用微脂體doxorubicin組的中位 OS 為 13.1 個月，單用avelumab 組中位 OS 為 11.8 個月。作者得出結論，與單用微脂體doxorubicin相比，免疫藥物 avelumab搭配化療組或單獨使用 avelumab 均不能夠顯著提升療效。

另一項日本的第三期臨床試驗NINJA試驗同樣也沒看到免疫藥物nivolumab搭配化療，在與化療相比可以提升存活率。目前關於PROC的數據還無法得出PD-L1表達的患者是否具有更高的反應率的結論。然而，與接受過多種化療的患者相比，接受較少治療的患者獲益趨勢較好。

2.PARP抑制劑合併免疫治療在PROC中的作用

臨床上一般不建議BRCA基因為野生型之鉑類抗藥性的卵巢癌患者使用PARP抑制劑單一藥物治療。然而，PARP抑制劑已被證明可以調節腫瘤微環境、並促進支持免疫治療環境的行程。它們還可以增加癌細胞上 PD-L1 的表達，這可能使這些細胞更容易受到免疫檢查點阻斷。此外，PARP抑制所引起的DNA損傷可能導會致腫瘤相關抗原的釋放、並促進腫瘤微環境發炎，從而有利於免疫檢查點抑制劑的療效。

目前有幾項臨床試驗正在研究 PARP 與免疫檢查點抑制劑在 PROC 患者中的聯合應用。一項早期試驗，以評估niraparib和pembrolizumab的組合，治療 62 例復發性 PROC 患者的安全性、耐受性和初步療效。合併治療之耐受性良好，不良事件可控。最常見的 3/4 級治療相關不良事件是貧血（21%）、血小板減少症（9%）和高血糖（4%），腫瘤反應率為 18%，疾病控制率為 65%。根據先前的治療方法或腫瘤 BRCA 或同源重組修復 (HRR) 生物標記狀態。中位 中位的疾病控制時間為為 3.4 個月，中位緩解持續時間未達到可以分析之階段。

而OPAL 試驗的 A 組是另一項開放標籤的第二期試驗，在 41 名 PROC 患者中研究 dostarlimab+niraparib+Bevacizumab的組合。腫瘤反應率為 17.9%，且根據先前治療藥物、腫瘤 BRCA 或 HRR 狀態的不同次族俊間療效相似，而中位腫瘤反應率為為 7.6 個月。 3/4 級的不良事件符合預期，最常見的是高血壓（22.0%）、疲勞（17.1%）和貧血（17.1%）[34]。

兩項研究的結果支持PARP抑制劑合併免疫治療在PROC中的在更大規模和隨機的臨床試驗進一步去研究，以確定這種聯合療法是否可以作為 PROC 治療的選擇，特別是對於野生型 BRCA 或 HRR 功能正常的卵巢癌患者。

3.針對葉酸受體α的抗體-藥物偶聯物(ADC)在PROC中的作用

葉酸受體 (FR) 家族是一組用來協助葉酸單向運送到細胞的蛋白質。已鑑定出葉酸受體有四種亞型，分別為FRα、FRβ、FRδ和FRγ。每種亞型均是由 FOLR 多基因所編碼，該基因位於染色體 11q13.3–11q14，亞型之間的差異導致了葉酸分佈和結合親和力的變化。

FRα 是一種糖基磷脂酰肌醇錨定的細胞表面糖蛋白，是表達最廣泛的葉酸受體種亞型。FRα作為葉酸的受體，會透過細胞膜的內陷和內體的形成，在葉酸進入細胞的吸收和運輸過程中發揮作用。

FRα會參與各種細胞的過程，包括DNA合成、細胞增殖和細胞存活。在癌症方面，FRα用作診斷和治療的潛在目標已經受到了廣泛關注。 FRα 表現通常僅限於非惡性組織，但在幾種癌症類型中，包括卵巢癌中有到過度表達的例子。 FRα 在癌細胞和正常細胞之間的差異表達，使得其成為開發標靶治療的一個有吸引力的目標。目前已經可以借助FRα 作為靶點的使用，將抗癌藥物直接遞送至表達 FRα 的癌細胞。例如，抗體藥物偶聯物 (ADC)中的 mirvetuximab soravtansine ，該藥物之設計是可以專門針對 FRα 表達陽性的卵巢癌細胞遞送，從而最大限度地提高治療效果，同時最大限度地減少對正常細胞的副作用。

在針對 PROC 患者所進行的各種靶向FRα 的 ADC 之臨床試驗中，特別受到關注的是mirvetuximab soravtansine這個藥物所開展的開放標籤、單臂、 的第二期 SORAYA 試驗。在該試驗中，符合條件的患者接受了mirvetuximab soravtansine的治療，使用該藥物直到病情惡化或死亡。這是一種靶向FRα 的 ADC，該藥物內含透過可裂解的連接子所攜帶的強效微小管破壞劑美登木素 (DM4，也是一種化療藥物)，研究共收錄了 106 名 FRα 高表達的卵巢癌患者，其中近一半曾經接受過bevacizumab或 PARP 抑制劑2的治療。

單獨使用mirvetuximab soravtansine這個藥物，初步就顯示出了良好的效果。 腫瘤反應率為 32.4%，其中有5 名患者甚至治到腫瘤完全消失，29 名患者達到腫瘤部分消失。中位的疾病控制時間為 4.3 個月，中位緩解持續時間為 6.9 個月。最常見的嚴重等級級治療相關不良事件是角膜病變（占比9%）和視力模糊（6%）。

隨後進行的的第3期、名為 FORWARD I 的試驗，則比較了單獨使用mirvetuximab soravtansine這個藥物方案（共有243 名患者）和研究者所選擇的化療方案（有109 名患者），結果顯示，在 FRα高度表達(>50% 細胞膜上有FR的染色，與強度無關)的次族群的疾病控制時間為 4.8個月，而只接受經驗性化療組則只有3.3個月；且其FRα為高度表達組的 腫瘤反應率也較高，有24% ，相對地，接受經驗性化療組則只有10%。與只接受經驗性化療組則相比，mirvetuximab soravtansine方案會較於接受經驗性化療方案，其存活時間延長了1/3(從12.71 個月延長至16.46 個月(HR 0.67）。

Mirvetuximab soravtansine方案組發生治療相關的 3/4 級不良事件也較少，分別是25.1%與44.0%；導致藥劑量減少的事件也較少，分別是19.8% 與 30.3%；停止治療的事件也較少，分別是4.5% 與 8.3%。儘管FORWARD I臨床試驗的主要研究終點之疾病控制時間，雖然最後未達到統計學上的有意義之差異，但在腫瘤有FRα高度表達患者中，卻觀察到的療效更好的趨勢，支持進一步進行第三期之臨床試驗研究。

例如: 臨床試驗MIRASOL，再次將Mirvetuximab soravtansine方案用於治療FRα表達高的PROC患者，該項研究達到了主要終點之疾病控制時間，達到統計學上的有意義之差異，相較於經驗性化療，Mirvetuximab soravtansine方案的疾病控制時間為 5.62個月，而只接受經驗性化療組則只有3.98個月。 Mirvetuximab soravtansine方案的腫瘤反應率也較高，達到42%，經驗性化療組只有16%。安全性概況與先前觀察到的已知概況一致，未發現新的安全性訊號。基於這些結果，Mirvetuximab soravtansine的治療方案於 2022 年 11 月在美國獲得核准上市，用於治療已接受過 1-3 種全身治療方案的 FRα 受體陽性的 PROC 患者。

臨床前的研究發現，Mirvetuximab soravtansine搭配bevacizumab的組合療法，在 PROC 的異種卵巢癌之移植模型中是非常有效。 Gilbert 等人率先進行了第二期試驗，以評估Mirvetuximab soravtansine搭配bevacizumab的組合療法的安全性和初步療效。研究招募了 94 名 具有FRα 高度表達之PROC患者，發現Mirvetuximab soravtansine搭配bevacizumab的組合療法耐受性良好，不良事件是可以處置的。最常見的 3/4 級治療相關不良事件是視力模糊（1%）、腹瀉（1%）和噁心（1%）。腫瘤反應率為 44%，其中有五名患者治到腫瘤全部消失，而中位的疾病控制時間為 8.2 個月。

在部分卵巢癌患者中檢測到了具備有FRα 的表達，估計佔病例的 50% 以上。而FRα 陽性的卵巢癌患者更有可能對專門作用於 FRα 的 ADC 療法產生反應。

FRα 的表現量可以透過生物標記分析方法來確定，例如免疫組織化學 (IHC) 染色或其他分子檢測方法。目前數據支持，癌細胞中 FRα 表達屬於高水平（定義為 IHC 染色≥25% 的卵巢癌細胞的細胞膜上，具有≥2+ 的強度），這些患者被認定為是 FRα 標靶治療（包括 ADC）的良好候選者。

4.WEE1標靶藥物在PROC中的作用

在細胞週期的G1和G2的階段，有許多分子會充當檢查點調節器，確保細胞在進入DNA合成（S期）或有絲分裂（M期）的階段之前，準確去修復受損的DNA。轉錄因子和腫瘤抑制蛋白 p53 在 G1/S 和 G2/M 的檢查點中都發揮關鍵的作用，而 WEE1 激酶僅僅在 G2/M 的檢查點上扮演著關鍵的調節作用。

功能性 p53 缺乏的癌細胞在 G1/S 的檢查點上會有缺陷，並且高度依賴 G2/M 的檢查點來維持基因組的穩定性。所以在 TP53 突變的癌細胞中，WEE1 活性的增加，會有助於基因組的完整性，並透過允許 DNA 受損的細胞繼續分裂、來促進腫瘤的生長。

目前已經發現 WEE1 的過度表現是高級別漿液性卵巢癌於化療後之存活率偏低的獨立預後標記。因此，針對 WEE1 激酶的抑制劑很可能是一種破壞卵巢癌細胞生長，和重新使腫瘤細胞對 DNA 損傷劑敏感的潛在治療方法。

標靶藥物Adavosertib 是一種 WEE1的小分子抑制劑，第一階段的第二期臨床試驗研究了 adavosertib 合併卡鉑化療，針對 24 名具有 TP53 突變 的PROC 患者之作用。研究結果顯示腫瘤反應率為 43%，臨床受益率高達76%，中位的疾病控制時間為為5.3 個月，中位的存活時間為 12.6 個月。表現出令人鼓舞的抗腫瘤活性值得進一步研究。

隨後，最近進行了一項更大規模的第二期試驗，收錄了 94 名有或沒有具備 TP53 突變的 PROC 患者，試圖評估 adavosertib 與gemciatbine、太平洋紫杉醇、卡鉑或微脂體doxorubicin聯合使用的效果。本次試驗結果顯示 腫瘤反應率為 32%，中位的疾病控制時間為 5.5 個月，中尉的存活時間 為 19.2 個月。最常見的 3/4 級不良事件是嗜中性白血球減少症（47.9%）、貧血（33.0%）、血小板減少症（31.9%）以及腹瀉和嘔吐（均為 10.6%）。

第三項試驗是一項雙盲隨機安慰劑對照的第二期試驗，評估了在 99 名高級別漿液性 PROC 患者中使用adavosertib與gemciatbine合用的價值。 adavosertib與gemciatbine合用之中位的疾病控制時間為較長，有4.3 個月，單獨gemciatbine治療只有3.0 個月(HR 0.55）。adavosertib與gemciatbine合用之最常見的 3/4 級不良事件是嗜中性白血球減少症（占比 62%），血小板減少症（占比 31%）。 3/4 級血液學毒性的發生率確實高於單獨化療的預期，需要進一步的研究來優化藥物之劑量與療程的設計。

另一項關於 adavosertib 與或不與 olaparib 聯合使用的隨機性之第二期試臨床驗EFFORT。共有 80 名患有復發性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，且在服用 PARP 抑制劑後病情仍然惡化。在 70 名可評估患者中，adavosertib 單藥治療的腫瘤反應率為 23%，而adavosertib與olaparib 聯合使用的腫瘤反應率為 29%。單一療法和合併療法的中位的疾病控制時間分別為 5.5 個月和 6.8 個月。雖然兩組均觀察到有 3/4 級的毒性，但這些毒性通常是可控制的。

儘管 TP53基因的突變已經被認為是預測 WEE1 抑制劑敏感性的潛在生物標記物，但並非所有 TP53 的突變都會對 WEE1 抑制劑的敏感性。還有其他因素，例如:特定的突變類型、甲基化等其他基因改變的存在以及腫瘤微環境，也會影響對 WEE1 標靶藥物的反應。這點需要進一步的研究。

從以上內容，我們可以發現PROC 的治療確實有了許多重要的進展，其中 ADC 藥物應該是最亮眼的新藥物之一。而在DNA 修復途徑組成部分中所新發現針對 WEE1的標靶治療，也帶來了患者延長生存期的希望。隨著一線PARP抑制劑維持治療的使用增加，克服治療抗藥性將是未來的重點，包括免疫療法在內的聯合治療策略目前正在臨床試驗中積極探索。為了提高治療的精確度，以生物標記為驅動力的方法並確定可用藥物的適當序列將至關重要。

最後以下圖表為本文做個總結，針對鉑類抗藥性或難治性的卵巢癌患者，提出了以生物標記做為指導的治療方法，並根據目前的證據等級來確定治療方案之優先順序以供參考。

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