血液腫瘤科/癌症細胞治療中心 陳駿逸醫師

亞洲胸部腫瘤學研究小組（Asian Thoracic Oncology Research Group ，簡稱ATORG）於 2024 年 4 月 26 日在新加坡召開了一次共識會議，19 名來自新加坡、香港、中國大陸、韓國、日本、臺灣、印度、馬來西亞、泰國、越南和澳大利亞的腫瘤內科專家醫生、胸外科醫生、放射腫瘤學家和病理學家，組成跨學科整合小組齊聚一堂，從亞洲低區非小細胞肺癌患者的獨特人口特徵和醫療照護系統的特點出發，根據最新的研究結果，制定了針對亞太地區非小細胞肺癌手術期前後處置的多學科專家共識指引。

l   基因檢測和臨床診斷

問題：是否應對所有經病理證實的第1B~第3期之非小細胞肺癌患者進行PD-L1蛋白表達、EGFR 突變和 ALK 重排的基因檢測？

共識1

所有 第1B~第3期之非小細胞肺癌患者，都應該接受 PD-L1蛋白表達檢測。對於非鱗狀細胞癌患者，還應該檢測是否有EGFR 突變和 ALK 重排的基因檢測。[證據等級:IA]

問題：臨床分期為第1B~第3A期之非小細胞肺癌患者，對於手術前診斷性的切片組織，是否應該進行PD-L1蛋白表達、EGFR 突變和 ALK 重排的基因檢測？

共識2

臨床分期為第1B~第3A期之非小細胞肺癌患者應在術前對於診斷性的切片組織，常規進行PD-L1、EGFR突變和 ALK突變檢查。[證據等級:IC]

*未就第1B 期達成共識。

問題：術前是否應該強制要求對所有第1B~第3期之手術可以切除非小細胞肺癌患者，進行多學科團隊（MDT）討論？

共識3

對於第1B 期屬於手術可以切除非小細胞肺癌，術前不需要強制要求進行 MDT 討論，但MDT討論適用於所有臨床分期屬於第2~3期之手術可以切除非小細胞肺癌患者。[證據等級:VC]

問題：是否應該為所有計劃手術的臨床分期為第1B~第3期非小細胞肺癌患者，進行術前的正子(PET CT)掃描？

共識4

經病理證實的臨床分期為第1B~第3期非小細胞肺癌患者，手術前應該進行 PET CT 掃描。[證據等級:IIIB]

問題：是否應該為所有計劃手術的臨床分期為第1B~第3期非小細胞肺癌患者進行術前的頭顱影像掃描？

共識5

經病理證實的臨床分期為第2~第3期非小細胞肺癌患者，術前應進行頭顱之顯影劑增強的電腦斷層或磁振造影(MRI)的掃描，但對於新輔助治療後無相關症狀的第1B非小細胞肺癌患者，則可以視情況而選擇性地進行腦部檢查。[證據等級:IIIB]

問題：術前輔助式免疫化學治療後的患者，在手術前是否應該重複進行影像學檢查？

共識6

所有接受術前輔助式免疫化學治療後的患者，術前均應進行胸部顯影劑增強的電腦斷層或PET CT掃描，以評估後續之手術切除的適用性。[證據等級:IA]。

問題：術前輔助式免疫化學治療的患者術前是否應重複進行腦部影像檢查？

共識7

對於所接受術前輔助式免疫化學治療後，但無相關症狀的患者，術前無需重複進行頭顱顯影劑增強的電腦斷層或MRI的檢查。[證據等級:IC]。

問題：病理學上腫瘤完全緩解(pCR)和 主要病理反應（major pathologic response, 簡稱MPR）是否應該標準化，並整合到術前輔助治療後的常規病理報告中？

共識8

pCR 和 MPR 的定義確實應該給予標準化，並整合到術前輔助治療後的常規病理報告中。[證據等級:I B]。

問題：循環腫瘤DNA（ctDNA）的水平是否應該用作手術期前後的臨床決策工具？

共識9

目前ctDNA的水平，不應該用作手術期前後的臨床決策工具。[證據等級:IIIC]。

目前市售之檢測循環腫瘤DNA（ctDNA）水平的微量殘餘疾病（Minimal Residual Disease，簡稱MRD）之檢測，並未達到足夠的陰性預測值。在 IMpower010 的探索性分析中就提到了這一點，其中術後 ctDNA 結果為陰性的患者，仍然可以從免疫藥物atezolizumab之術後輔助治療中獲得疾病復發率降低的獲益，這表明所使用的檢測靈敏度不足。因此基於當前的技術限制，使用陰性 ctDNA 結果來推薦治療降級是不合適的。

l   局部治療

問題：對於其他方面身體狀況良好的患者，什麼構成前期手術不可切除的條件？

共識10

手術的目標是實現腫瘤的完全切除（醫學上稱之為R0切除）。經病理證實的 N3組淋巴結轉移患者，一般被認為無法通過手術實現腫瘤的完全切除。[證據等級:IIIA]。

對於多站之N2 組淋巴結有轉移者，原發灶屬於T4 的腫瘤患者、和單站大塊N2組淋巴結轉移患者，腫瘤的完全可切除性未達成共識。

鑒於術前輔助治療可以減輕腫瘤負荷，提高手術腫瘤的完全切除可行性，並消除微小轉移病灶。一個關鍵問題出現了：化療時代提出的可切除性定義是否仍然適用於術前輔助治療免疫治療加化療的時代呢？

對側縱膈或肺門淋巴結受侵犯時（N3），此時之第3期肺癌被歸類為手術不可切除的範圍。根據不同的臨床時間點、淋巴結大小和 N2 陽性淋巴結的數量，將高度異質性的第3A 期 N2 淋巴結轉移之非小細胞肺癌患者分為 4個亞群，用於臨床治療上的決策依據。

多站 N2 組淋巴結、 原發灶為T4和單站大塊 N2 淋巴結轉移之非小細胞肺癌患者，其手術的可切除性存在著爭議，應考慮有無完整腫瘤切除的可能。EORTC-肺癌小組在 WCLC 2023 上發起了一項關於第3期非小細胞肺癌患者之手術可切除性的國際多學科研究，揭示了不同專業的學者對手術之可切除性理解的實質性共識和分歧之處。未來，關於手術可切除性之非小細胞肺癌的定義可能會隨著新技術的引入而發展。由於達文西輔助胸腔鏡手術在複雜的胸部手術中具有一定的優勢，例如:更徹底的淋巴結清掃，這可能會提高手術技術的上限。ctDNA 的 MRD 技術可以識別術後高復發風險族群，有可能從生物學角度重新定義手術之腫瘤完整切除。

問題：對於其他身體狀況良好的患者，哪些患者應該優先選擇根治性的同步放化療，而不是手術期前後之輔助治療的方法？

共識11

根治性的同步放化療是屬於N3 淋巴結轉移患者，和前期不可切除的第3期非小細胞肺癌患者的首選方法。[證據等級:IA]。

問題：如果患者在術前免疫治療加化療後，無法耐受後續的手術，是否應考慮根治性的放療？

共識12

如果患者在術前免疫治療加化療後，無法耐受後續的且不存在u.3遠處轉移，應考慮根治性的放療。[證據等級:IB]。

l   手術期前後使用免疫加化療的輔助治療模式

問題：如果沒有醫學上的禁忌症，所有手術可以切除的第1B~2期 （EGFR 和 ALK陰性）非小細胞肺癌患者，是否都應該接受術前輔助免疫加化療的治療模式？

共識13

如果沒有沒有醫學上的禁忌症，無論 PD-L1 蛋白表的評分如何，對於所有手術可以切除的第1B~2期（EGFR 和 ALK 陰性）非小細胞肺癌患者，術前免疫加化療的模式都是可以選用的治療選項。[證據等級:IC]

問題：如果沒有醫學上的禁忌症，所有手術可以切除的第3A 期 （EGFR 和 ALK 陰性） 非小細胞肺癌患者，是否都應該接受術前輔助免疫加化療的治療模式？

共識14

對於沒有醫學上的禁忌症，所有手術可以切除的第3A 期（EGFR 和 ALK 陰性）非小細胞肺癌患者，無論 PD-L1 蛋白表的評分如何，都應考慮術前輔助免疫加化療的治療模式。[證據等級:IA]

問題：如果免疫藥物之獲取難度相同，非小細胞肺癌患者使用手術期前後免疫治療，是否有首選的 PD-L1 抑制劑藥物？

共識15

手術期前後使用免疫加化療的輔助治療，都可以考慮使用任何已經證明有效的 PD-L1 抑制劑，其獲益上市相對一致。[證據等級:IA]。

問題：完成術前輔助免疫加化療的治療模式，其與後續的手術切除之間合理的時間間隔是多少？

共識16

完成術前輔助免疫加化療的治療模式，與後續的手術切除之間的時間間隔，推薦為 4-6 周。 [證據等級:IA]。

問題：所有接受術前輔助免疫加化療的治療模式的患者，於手術後是否應繼續輔助免疫治療？

共識17

已選定的患者在完成術前輔助免疫加化療的治療模式，於手術後應繼續接受輔助免疫治療(證據等級:IA)。然而對於完成術前輔助治療後，哪些患者應在手術後接受輔助免疫治療，尚未達成共識。

在CheckMate 816 中，僅僅只給予術前輔助免疫加化療的治療模式，並無接受手術後輔助免疫治療，而達到 pCR 的非小細胞肺癌患者患者具有出色的存活率，24 個月 無癌症復發率高達 93%。一些專家認為，達到 pCR 的患者預後算是良好，好像是可以省略手術後輔助免疫治療。而其他人則反駁說，鑒於觀察到的療效，繼續對這些患者進行手術後輔助免疫治療是合理的。目前還需要更多的前瞻性資料來確定預測對於已經完成術前輔助免疫加化療的治療，繼續手術後輔助免疫治療之受賄者的生物標誌物。

l   手術後輔助標靶治療

問題：對於具有常見EGFR 突變 （ex19del/L858R） 的手術可以切除之第1B 期非小細胞肺癌患者，首選治療方法是什麼？

共識18

對於具有常見EGFR 突變（ex19del/L858R）的手術可以切除之第1B 期非小細胞肺癌患者，首選方法為早期手術，隨後給予術後輔助標靶治療藥物osimertinib 3 年。[證據等級:IA]。

問題：對於具有常見EGFR 突變（ex19del/L858R）的手術可以切除之第2-3A 期 非小細胞肺癌患者，首選的治療方法是什麼？

共識19

對於具有常見EGFR 突變（ex19del/L858R）的手術可以切除之第2-3A 期 非小細胞肺癌患者，早期手術後，隨後給予術後輔助EGFR標靶治療藥物osimertinib 3 年（聯合/不聯合術後輔助性化療）是首選方法。[證據等級:IA]。

問題：對於具備有 ALK 基因重排的第1B-3 期非小細胞肺癌患者，首選的治療方法是什麼？

共識20

對於具備有 ALK 基因重排的第1B-3 期非小細胞肺癌患者，首選方法為早期手術，隨後給予術後輔助ALK標靶治療藥物alectinib 2年。[證據等級:IA]。

問題：對於具有常見EGFR 突變（ex19del/L858R）或 ALK 基因重排的手術不可以切除之第3期非小細胞肺癌患者，首選的治療方法是什麼？

共識21

對於具有常見 EGFR 突變 （ex19del/L858R） 或 ALK 基因重排的手術不可以切除之第3期非小細胞肺癌患者，根治性同步放化療是首選方法。對於具有 EGFR 突變 [證據等級:IA] 或 ALK 基因重排 [證據等級:IVB] 的患者，不應給予鞏固性durvalumab免疫治療。於具備有 EGFR 突變患者，於根治性同步放化療後，腫瘤受到控制者，應給予鞏固性EGFR標靶治療藥物osimertinib[證據等級:IA]。

l   未來方向

問題：如果術前已經在診斷性切片中進行了 PD-L1 檢測，是否應該對手術標本進行重複檢測？

目前尚未達成共識。

關於診斷性切片和手術標本之間 PD-L1蛋白表達是否一致性的研究，一些研究顯示一致性率高於90%，而另一些研究則顯示不一致率超過50%。一個可能的原因是 PD-L1 表達的腫瘤內異質性。這可能具有臨床相關性，因為在許多國家/地區，輔助免疫治療的批准和健保政策是根據 PD-L1 表達水平來確定的。目前關於術前輔助免疫加化療對後續之PD-L1 表達影響的研究有限。對來自 SAKK 16/14 試驗的 30 個配對腫瘤樣本的分析顯示，術前輔助免疫durvalumab加化療後，PD-L1的表達沒有顯著變化。術前輔助治療後 PD-L1 表達的上調或下調也不會影響復發風險或整體存活率。需要進一步的探索以研究術前輔助免疫治療加化療後 PD-L1 表達的變化和其預測價值。

問題：是否應使用術前輔助治療來降低原先手術不可切除的非小細胞肺癌患者之分期，以提高後續的根治性手術之可行性？

共識22

術前輔助治療不應常規用於降低原先手術不可切除的非小細胞肺癌患者之分期，好提高後續的根治性手術之可行性。[證據等級:VC]。

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