血液腫瘤科 陳駿逸醫師

胸腺瘤和胸腺癌是罕見的縱膈腔上皮惡性腫瘤，包括各種組織學亞型，尤其是胸腺癌其侵襲性強之特徵、特別難治療。

鉑類、小紅莓類化療是公認胸腺瘤和胸腺癌的第一線治療方案，儘管尚未確定針對困難治療之病例的明確二線選擇，雖然everolimus和pemtrexed、TS-1等多種藥物顯示出不同程度的成功。

高惡性度之胸腺瘤和胸腺癌是血管內皮生長因子 (VEGF) 受體的高度表達之癌症，血管內皮生長因子 (VEGF) 受體是中流新生血管生成的關鍵信號通路。因此，抗血管標靶藥物中具有對抗VEGF 活性的多種激酶抑制劑（例如sunitinib和Lenvatinib）在臨床試驗中顯示出良好的治療潛力，整體反應率分別為26% 和38%。而免疫藥物中免疫檢查點抑制劑(ICI) 也是胸腺瘤和胸腺癌的另一種治療策略，例如:PD-1 抑制劑-pembrolizumab則顯示出針對困難治療之病例竟然還有22% 的緩解率。 VEGF 與 T 調節淋巴細胞的募集有關，因此抗血管新生治療可以與免疫檢查點阻斷協同作用，以增加淋巴細胞對腫瘤的浸潤和腫瘤的抑制。抗血管標靶藥合併免疫藥物已在肝細胞癌治療中取得了成功，整體緩解率為 46%。然而對於胸腺癌使用抗血管標靶藥物合併免疫藥物的治療上所知有限，抗血管標靶藥物合併免疫藥物應該會比單獨使用這些藥物更成功。

曾有一名 50 歲、之前有吸菸與貧血病史的男性，被發現前縱膈有富含淋巴球的腫塊，且CD5、CD3、CD20、CD79A、TDT P63、Pankeratin 染色呈陽性，於2018 年5 月診斷為第四a 期的胸腺癌。無法手術切除之情況下，給予前導性化療分案CAP (cyclophosphamide/ Adriamycin/cisplatin) 與類固醇，腫瘤呈現部分緩解，並2018 年9 月接受減瘤手術。

於2019 年 1 月的檢查確認胸膜癌復發，使用 Foundation CDx（基因之次世代定序）對他的初始腫瘤進行的次世代基因定序（NGS），顯示具備以下沒有藥物可介入的基因改變：ABL1 G807_P810del 和 CREBBP R1446L ，以及微衛星的狀態和腫瘤突變負擔是無法確定的。於是繼續接受卡鉑/紫杉醇的化學治療，2019 年 12 月的檢查顯示前縱膈腫瘤又達到部分緩解，但淋巴結疾病則是沒有縮小之穩定狀態。隨後，於2020 年6 月病情進展，前縱隔腫瘤壓迫到上腔靜脈，並於2020 年6 月下旬接受右胸廓切開術和減瘤的手術治療，以及之後給予白蛋白結合型紫杉醇與卡鉑的化學治療。

於2020 年12 月，他的右肺時再次出現出現新的病灶，化療於2021 年2 月停止，且改接受放射線治療，總劑量為6000cgy，分30 次進行，直到2021 年10 月為止，他一直在沒有維持治療的情況下接受監控與追蹤，

不幸的是在2021 年，又出現新的上縱隔腔腫塊，並出現肺和肝臟的轉移。於是開始每3 週使用卡鉑與pemtrexed，持續5 個療程，隨後使用順鉑和gemcitabine的化療3 個療程，但由於耳鳴和鼓膜穿孔副作用而停止。

2022 年 5 月的檢查發現縱膈、淋巴結、肺和肝臟有病情的惡化。直到2022 年2 月病情又再次出現進展。但因耳鳴和鼓膜穿孔而停止。 2022 年 5 月的掃描發現縱膈、淋巴結、肺和肝臟又有病情惡化，借助基因檢測 CARIS再次對 2022 年 3 月收集的肝轉移樣本進行次世代基因定序分析，發現沒有標靶突變，且檢測PD-L1之免疫指標呈現陰性。

此時，由於先前報告sunitinib和Lenvatinib在胸腺瘤和胸腺癌中具有抗癌活性，因此選擇開始抗血管標靶藥物治療。於是他開始每天服用Lenvatinib 24 毫克，該藥物在 REMORA 試驗顯示活性，服用Lenvatinib 3 週後，因為疲勞副作用將劑量減少至 20 毫克。2022 年 8 月下旬的檢查顯示，縱膈腔腫塊尺明顯地減小、胸膜增厚減少，肺轉移之結節穩定，最值得注意的是，肝轉移病灶腫塊縮小。 且在2023 年2 月，電腦斷層檢查繼續顯示肝轉移瘤腫塊池性自減小，縱隔腔腫塊穩定，但縱隔腔的淋巴結和肺轉移結節數目增加，並伴隨有胸膜增厚，隨後的正子掃描證實了這種混合性反應。此時，他被發現患有Lenvatinib藥物相關的甲狀腺功能減退症，TSH 為 19，FreeT4 為 0.97，並開始服用 50 mcg 左旋甲狀腺素補充。

後來的2期研究數據顯示對免疫檢查點抑制劑有積極的抗癌反應，且與Lenvatinib有潛在的協同效應，遂於2023 年3 月下旬，在Lenvatinib 20 mg 的基礎下，添加了每3 週注射一次的免疫檢查點抑制劑embrolizumab 200 mg。

抗血管標靶藥物Lenvatinib合併免疫藥物pembrolizumab 3 個療程後，於2023 年5 月的檢查都顯示肝臟轉移腫塊以及上縱隔和前縱隔的腫塊雖呈現穩定，但肺轉移、胸膜增厚、胸膜下結節和縱隔淋腔的巴結則明顯地減少。鑑於大多數部位之病灶持續的臨床獲益，儘管抗血管標靶藥物Lenvatinib因持續的疲勞和肌肉疼痛而進一步減少至 18 mg，但抗血管標靶藥物Lenvatinib合併免疫藥物pembrolizumab仍在繼續。在完成12 個療程時，影像檢查再次呈現肝臟、縱膈腔和淋巴結的病灶呈現持續穩定。截至 2024 年 1 月，患者繼續接受第 14 個療程之抗血管標靶藥物Lenvatinib合併免疫藥物pembrolizumab，唯一的不良事件是輕度疲勞和甲狀腺功能減退（需要用左旋甲狀腺素給予補充）。

抗血管標靶藥物Lenvatinib合併免疫藥物pembrolizumab之療法是治療困難治療性胸腺癌的一種新方法。

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