血液腫瘤科 陳駿逸醫師

外泌體是由各種類型細胞所分泌的，是細胞間通訊、均質性的細胞外載體。最早於 20 世紀 80 年代初被發現，代表一類直徑為 30~150 nm 的細胞外的載體，所有類型的細胞都會分泌。外泌體作為細胞間的「快遞員」，不僅負責保護和傳遞關鍵訊息，還在疾病治療與健康管理中發揮了重要作用。

細胞外囊泡最初於1983年在綿羊網織紅血球中被發現，最初被認為是使網狀紅血球成熟的一種手段，用途是去除多餘的蛋白質並丟棄垃圾，隨後於1987年由學者Johnstone將其命名為「外泌體」。越來越多的證據發現，除了從親代細胞中消除不需要的分子之外，外泌體還具有其他的作用，例如:細胞間的通訊、細胞內容物的交換、免疫系統的調節、抗原的呈現和病原體傳播。

外泌體的結構是脂質雙層包被的囊泡，大小範圍為 30 至 150 nm，外泌體在電子顯微鏡下表現為囊狀。外泌體存在於多種真核細胞類型，可以釋放於體外，所以也可以存在於尿液、血液、膽汁、滑膜液、母乳和精液等體液中。

外泌體有其嚴格的生物調控流程:

先形成之早期內體(Early endosomes)是由於細胞質膜往內凹陷而產生的，而後進展展成晚期內體（late endosomes，又簡稱為 MVB）），則是攜帶腔內囊泡的多泡體，是由早期內體繼續內陷所產生的。晚期內體最終被溶小體(lysosomes)所降解，或是直接釋放囊泡於管腔內，則稱為外泌體。

外泌體除了作用於細胞間的通訊、免疫反應、抗原呈現等正常生理過程外，還參與癌細胞的侵襲、轉移移等病理過程。 。

外泌體在組成、載貨分子和分類蛋白方面的複雜性，更說明了外泌體生物發生是多步驟的生物過程，該過程由許多的訊號通道控制。儘管確切的外泌體生物發生的機制目前還有不清楚之處，但已經確定了不同的分類機制。

外泌體起源於細胞的內吞作用，由早期內體所發育而來，隨後形成晚期內體（MVB），最終釋放形成外泌體。在這個過程中，涉及兩種機制：運輸依賴（運輸所需的內體分選複合物）或是不需要運輸的過程，其中不需要運輸的過程參與了細胞複合物的內部分選。

外泌體最終有兩個結果：

其一是 MVB 與細胞質膜融合，並將其中的腔內囊泡釋放到細胞外環境（，這就是現在稱之為外泌體的結果），

其二是MVB與溶小體融合，並且被降解。

外泌體主要是由蛋白質、核酸（DNA、miRNA、mRNA、lncRNA、circRNA 和 tRNA）和脂質這三大成分所組成。外泌體富含膽固醇和鞘磷脂，並且具有脂質雙層結構。同時，外泌體含有高水平的蛋白質，例如跨膜蛋白（CD9、CD63和CD81）、熱休克蛋白（Hsp 60、Hsp 70和Hsp 90）和轉運蛋白（TSG-101和Alix）。這些蛋白質在分泌過程中會保留在外泌體的表面，並且可以作為識別外泌體的生物標記。

細胞的缺氧和急性剪切應力(acute shear stress/ASS)會影響外泌體的分泌。

缺氧會讓缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）增加，抑制溶小體中ATP6V1A的轉錄，進而破壞溶小體功能。缺氧會導致 PTEN基因的流失，隨後 TFEB 磷酸化，從而抑制溶小體的生物發生，並最終促進外泌體的釋放。

腫瘤中外泌體的運輸或分泌可能會受到腫瘤微環境的一些因子的影響。除了缺氧條件外，腫瘤微環境呈現酸性，低pH條件下外泌體分泌會顯著增加，外泌體的蛋白和核酸濃度也會顯著升高。因此，在病理情況下，酸性的腫瘤微環境可能有利於外泌體和細胞的融合。

而經由血液或淋巴系統轉移的癌細胞，在轉移過程中會必須要承受急性的剪切應力。剪切應力會引起多種癌細胞的自噬作用。自噬作用可以調節外泌體的分泌。例如，急性的剪切應力會增加非小細胞肺癌細胞外泌體和自噬元件的釋放。暴露於急性的剪切應力會促進自噬體與溶小體的融合，進而促進外泌體釋放，而這些促癌外泌體的釋放，會加速了腫瘤的快速進展。

而外泌體分泌對於正常生理學以及腫瘤的發展與擴散中的細胞間接觸過程，都是至關重要的。此外，癌細胞可以比正常細胞分泌更多的外泌體。人體複雜的組織環境中的細胞間通訊，腫瘤微環境中所分泌的一些含有調節分子顆粒，包括外泌體，應該是癌細胞發生侵襲和轉移的重要憑藉。外泌體的內容物可以被供體細胞釋放到腫瘤微環境中，並與受體細胞之間相互作用，進而有機會促進癌細胞的遷移和侵襲。所以，外泌體從癌細胞之發生到釋放的過程，確實有些因素會影響腫瘤外泌體的釋放，筆者深刻相信這些影響因子應該可能在其應用於癌症的臨床治療上發揮重要作用。

而腫瘤的液態切片，是可以提供和治療決策參考的生物標記物，而現在外泌體的最終內容，包括核酸、蛋白質、脂質和代謝物，更是代表了細胞間通訊與訊號途徑運作的新範例。所以，外泌體可以說是液態切片的當紅炸子雞，可以藉由分析外泌體，獲取更多癌細胞的資訊，對於防治癌症上更因此能更上一層樓。

醫學研究發現，有些藥物不僅在癌症臨床應用上對症狀性疾病的治療有良好的療效，而且在這些治療藥物好像也可以影響外泌體的分泌，進而達到協助癌症治療效果。然而，這些藥物是如何影響外泌體分泌的具體機制，目前仍不清楚，需要更多的研究來驗證。

Epalrestat(依帕司他)是一種AKR1B1的抑制劑，臨床是用於治療糖尿病神經病變，但其在癌症治療的用途和機制尚不清楚。研究發現胰臟癌的 AKR1B1 表達會比較高，並且與轉移有相關。上調的 AKR1B1 會促進外泌體的分泌，也加速胰臟癌細胞的遷移。因此，透過使用Epalrestat藥物從藥理上可以靶向 AKR1B1，可能有效阻止胰腺癌的擴散和生長。

Apatinib(阿帕替尼)是一種高選擇性VEGFR2的標靶藥物，阿帕替尼治療晚期腫瘤的療效已在許多臨床試驗中得到證實。例子包括何杰金氏淋巴瘤、子宮頸癌、轉移性胃癌和晚期或復發性膽道癌。研究發現阿帕替尼透過調節 Lamp 2、Rab 11、Snap 23 和 Vamp 2 來抑制外泌體的分泌、運輸和融合。

Oxaliplatin一直是大腸直腸癌的標準化療藥物。苦參鹼則是苦參鹼萃取物中的活性成分之一，已發現其具有抑制腫瘤的作用，並且可以增強Oxaliplatin對大腸癌的抗腫瘤活性。研究表明，苦參鹼可以透過阻斷癌症相關成纖維細胞所釋放的外泌體，來協助Oxaliplatin抑制大腸直腸癌細胞的增值。

質子幫浦對於癌細胞能在酸性腫瘤微環境中生存是至關重要的因子之一。質子幫浦抑制劑的制酸劑可以透過抑制胃壁細胞中的質子幫浦來發揮作用，有助於緩解胃酸的分泌，臨床上，質子幫浦抑制劑用於治療消化性潰瘍、胃食道逆流上消化道出血等。而高劑量的質子幫浦抑制劑可以抑制與惡性腫瘤包括(胃癌和肝癌)相關的外泌體的釋放，這可能是由於它們抑制酸性腫瘤微環境變成酸性的作用。

Simvastatin是一種HMG-COA還原酶的抑制劑，不僅能抑制內源性膽固醇的合成，還能預防心血管相關的死亡率和發生率。最近的研究發現Simvastatin可以減少多種癌細胞類型中的外泌體分泌。

世界上最常用的糖尿病藥物是metformin(二甲雙胍)。有趣的是，二甲雙胍近年來已成為治療多種癌症的潛在候選抗腫瘤藥物，但其抗腫瘤功效根據不同癌症或亞群而有所不同。研究表明，metformin可以抑制U87MG人類膠質瘤細胞中的miRNA-21、miRNA-155和miRNA-182，進而促進抗癌作用的外泌體的合成和分泌。

atorvastatin可以增強乳癌治療中PD-1/PD-L1免疫藥物的有效性。研究發現，atorvastatin可以降低癌細胞中PD-L1的水平，抑制外泌體的分泌，並減少細胞外囊泡中PD-L1的含量，從而提高免疫治療效果。

由於外泌體含有大量脂質，大量研究證實這些脂質對於外泌體的生物行為有影響力，外泌體泡比供體細胞更富含鞘脂、膽固醇和磷脂醯絲胺酸。像是乳癌的發病和發展與膽固醇及其代謝物有關，總膽固醇過高的乳癌患者預後較差。其中 27-羥基膽固醇是膽固醇的關鍵成分，對於癌症生物學有多方面的影響，可以刺激乳癌中的外泌體分泌，進而促進乳癌進展。此外，膽固醇可以導致溶小體的功能障礙，進而增加外泌體的分泌，進而導致巨噬細胞變成有害的M2巨噬細胞和引起發炎。

化療也可以促進外泌體釋放。過去幾年發現cyclophosphamide(癌德星)可以增加化療敏感之癌細胞系中的外泌體分泌。Gemicitabine會導致胰臟癌分泌較多的抗癌功能之外泌體。此外，研究表明，在人類肝癌細胞中，抗腫瘤藥物（包括卡鉑、irinotecan、紫杉醇和etoposide）可以增強具有抗癌功能之外泌體的釋放，並產生更多攜帶外泌體的熱休克蛋白，從而增強毒殺癌細胞反應的活化 此外，研究人員發現，接受抗骨髓瘤藥物bortezomib、carfilzomib、或 melphalan的骨髓瘤細胞，其抗癌功能的外泌體分泌會顯著增加。

近年來，關於影響外泌體分泌的因子的研究越來越多。上述內容已經闡明部分影響外泌體釋放的因素，並揭示了它們在癌症中外泌體的分泌上的作用（圖）。其中，腫瘤微環境是外泌體的生物發生和分泌的重要場域，可能會受到腫瘤微環境的變化影響。隨著腫瘤發生率的增加，更多的藥物被應用於臨床治療，其中一些藥物可以透過影響外泌體的釋放，甚至以外泌體型太，來達到更好的治療效果。此外，會與外泌體生物發生相關的因子，例如Rab家族、脂質和lncRNA，可以直接或間接地去影響癌細胞的外泌體分泌。此外，酗酒和高脂肪飲食也會在一定程度上影響癌細胞的外泌體分泌。然而，免疫細胞甚至腸道微生物的外泌體分泌的分子機制，更需要釐清。在癌症領域進行了深入且全面探索調控外泌體分泌的分子機制，將使得外泌體在癌症治療和診斷中具有重要的神隊友價值。像是TEAM TAIWAN的陳傑憲一樣。因此，外泌體與癌症之間的潛在關係仍需要更深入、更詳細的研究。雖然目前的研究還處於很初期的階段，相信在不久的將來外泌體將在臨床治療癌症的應用上發光發熱。

目前外泌體在癌症疾病中的角色如下：

（A）藥物傳遞載體；

（B）參與抗腫瘤免疫的調節及；

(C)影響腫瘤進展及轉移；

(D) 用於診斷早期癌症的生物標記；

(E)檢測高度轉移的癌細胞；

(F)癌症異質性的評估；

(G)用來追蹤與評量癌症患者對治療的反應；

(H)逆轉癌症化療的抗藥性。

因此，考慮到影響外泌體分泌的因素將來可能用於臨床治療，在研究人員的努力下，外泌體在癌症的臨床治療應用落地，應該是指日可待。

#Epalrestat

#糖尿病周邊神經病

#癌症

#外泌體

#Exosome

#外泌體注射費用

#外泌體副作用

#外泌體癌症

#外泌體功效

#外泌體概念股

#CAP

#低溫大氣壓電漿

#Cold Atmospheric Plasma

#腫瘤治療藥物

#免疫治療

#CIK

#癌症細胞治療

#高禾醫院

#癌症中西醫整合陳駿逸醫師

#癌症中西醫整合治療

#cik細胞治療優點

#自動化微流體生物晶片

#個人化益生菌

#免疫檢查點抑制劑

更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接//www.youtube.com/@mycancerfree">https://www.youtube.com/@mycancerfree>

更多腫瘤治療相關資訊 請連接"陳駿逸醫師 與你癌歸於好" https://mycancerfree.com

更多癌症病友需知 請連接"全方位癌症關懷協會" https://www.cancerinfotw.org/index.php

歡迎參與臉書社團:陳駿逸醫師的用心話聊俱樂部 www.facebook.com/groups/456281992960876/

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

https://mycancerfree.com/contact/