血液腫瘤科 陳駿逸醫師

根據臨床治療目標和現有技術，溫熱治療可分為三大類：局部熱治療、局部與全身性熱治療或全身性熱治療(簡稱全身熱療/WBH)。臨床上使用的局部加熱技術包括間質熱療和消融、高強度聚焦超音波（HIFU）、掃描聚焦超音波（SFUS）、電穿孔、奈米粒子加熱、管腔內加熱和表面加熱。相比較之下，全身熱療（WBH）其目的在提高整個有機體的溫度。因此，這種作用方式可以改善局部和全身性的癌症治療

目前全身性熱療（WBH）過去在癌症治療的應用，主要關注於加熱至身體會出現發燒範圍溫度的FRWBH（Fever Range WBH），這種治療對腫瘤微環境產生正面影響，如果是要增加腫瘤微環境的血流量和含氧量之作用需要在相對較低的熱治療溫度（約 39°C）下變得較活躍，當熱治療至 41–42°C 左右達到峰值，所以FRWBH可以減少腫瘤微環境(TME)的缺氧情形；腫瘤微環境和免疫系統之間是緊密交織的關係，而FRWBH可以增強腫瘤微環境的定向免疫反應力。免疫功能影響也會影響心理，目前已經證明FRWBH同時可以幫助癌症患者減少心理壓力、抗憂鬱、幫助睡眠和潛在的鎮痛作用，且患者有較好的耐受性和較高的可接受性。

根據溫熱治療之目標身體核心溫度，可以將全身熱療分為三個等級：

1. 低於°C 的輕度 WBH、
2. 至°C 之間的中度 WBH（也稱為加溫到發燒範圍的 WBH），簡稱為FRWBH
3. 極度的 WBH，溫度需要高於°C。

化療藥物中的鉑類，尤其是順鉑，是在溫熱治療增強藥效方面研究最全面的化療藥物。當溫熱治療的溫度輕微升高至 39 °C 時，就可以觀察到溫熱治療增強藥效，但當溫度高於 41 °C 時，可以觀察到更強的熱增強藥效的比值(簡稱TER)，如此可以增強針化療藥物對遠端轉移癌細胞的細胞毒殺作用。

極度的 WBH其床應用上難度頗高、風險較大、成本較高。接受之患者需要被鎮靜，甚至經常需要密切的、侵入性的心血管監測，和鎮靜則必須由經驗豐富的麻醉醫師進行。且癌症患者通常表現出整體健康狀況不佳和相關的心血管合併症。所以在臨床使用要謹慎。

FRWBH 已在各種臨床前模型中進行了研究。位於美國紐約州布法羅的 Elizabeth Repasky 和 ​​Sharon Evans 實驗室發現，FRWBH在已經建立的頭頸部鱗狀細胞癌和患者來源的異種移植模型中，可以降低了腫瘤微環境的間質液壓力。當TME間質液壓力降低後，腫瘤的血流灌注會增加，進而氧氣的供應也會增加，持續性地改善腫瘤缺氧的情形。腫瘤缺氧是目前眾所周知的負面預後因子，特別是腫瘤微環境的缺氧會導致化療、放射治療出現抗藥性，所以FRWBH 可以提高體內放射治療的療效。

大腸癌和黑色素瘤的小鼠模型中證明了相同的效果。FRWBH導致腫瘤微環境的間質液壓力的降低和改善腫瘤缺氧效應的作用會相對持久，在應用FRWBH後24小時仍然有明顯的作用。透過專用小動物的正子斷層掃描 (PET) 掃描測量結果發現，溫和的局部加熱可以改善小鼠乳癌模型中的腫瘤缺氧。

FRWBH 對腫瘤灌注的影響，也已經在一名患有巨大（14 公分）的鱗狀細胞癌發生頭頸部淋巴結轉移，但原發部位未知的患者的病例報告中得到證實。該患者在前瞻性試驗試驗（Clinicaltrials.gov ID：NCT0189677）中接受FRWBH 的治療，並接受了治癒性的同步放射化學治療。於電腦斷層掃描掃描評估腫瘤灌注的檢查中，發現給予FRWBH 後，腫瘤的血流灌注確實立即性地顯著增加，並在 FRWBH 治療後 5 天內保持在較高水平的腫瘤血流灌注，患者腫瘤則是快速縮小。在治療結束兩年後的最後一次追蹤時，並保持良好的腫瘤控制。

癌症邁入免疫治療時代，FRWBH對免疫系統有何影響?

溫度是脊椎動物的免疫系統有著關鍵的角色，會透過多種機制去增強細胞和體液免疫反應，可以增強自然殺手細胞功能，強化具備細胞毒殺功能的 T 細胞朝向腫瘤組織的運輸效率，促進巨噬細胞和樹突細胞的功能活性以及促炎細胞激素的產生。且多個研究小組已經證明 FRWBH 對免疫反應有正面的影響，促進抗腫瘤免疫反應，但缺不會對正常組織有所毒性。

一項有趣的小鼠臨床前研究更發現到，與對照組小鼠相比，接受FRWBH會比較沒有嚴重中性白血球減少症，並在接受全身性放射治療後嚴重中性白血球減少症的副作用，會恢復的比較快。這是一個非常令人鼓舞的發現，因為嗜中性白血球減少症是化療和放化療最常見的嚴重副作用之一，可能危及生命並妨礙額外化療週期的實施。

此外，FRWBH 也會對腸道微生物組的組成產生強烈的影響，目前已知腸道微生物組會影響對傳統的癌症治療和免疫治療的治療反應，因此，將FRWBH與免疫藥物或細胞治療方案，或是化療、放療相結合使用，在癌症治領域上應該非常有潛力。FRWBH 在癌症治療中的多效性作用，在癌症治療模式出現巨大變化的這個年代，FRWBH看來不只是鹹魚翻身，更在癌症治療中扮演十足的”工具人”。

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