高禾醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師

乳癌是女性中最常見的癌症。化生性乳癌是一種罕見的異質性侵襲性乳癌，主要被歸類為三陰性乳癌 (雌激素與黃體素受體陰性/HER2受體陰性)。在組織學上，化生性乳癌分為六種亞型。其中兩個被認為是低惡性度的，其他的則是高惡性度的。

雖然也隸屬於三陰性乳癌，但化生性乳癌與其他陰性乳癌相比，化生性乳癌更具侵襲性，對化療反應較差，且化療抗藥性更高。

化生性乳癌患者的存活率低於其他類型陰性乳癌的預期存活率。

對於化生性乳癌的治療是一項挑戰，需要對腫瘤免疫微環境進行徹底分析，由於化生性乳癌存在有上皮-間質轉化的特徵，且癌細胞間黏的附喪失、上皮標記下調、具有生物上皮功能的基因表達不足；以及間質細胞標記上調、具有生物間質功能的基因過度表達、轉化成纖維細胞樣的形態、細胞骨架重組，因此讓化生性乳癌細胞的活動性、侵襲性和轉移能力更為增加。

與其它類型乳癌患者相比，化生性乳癌的這些病理特徵導致患者的總體預後更為差。由於它佔所有乳癌的不到1％，而且直到2000年，化生性乳癌才被正式確認為化生性乳癌是一個獨特的組織學實體，由於其罕見性和這類乳腺惡性腫瘤，其中病理發現包括發現腺癌與紡錘體細胞、鱗狀細胞、軟骨形成或骨形成腫瘤細胞的混合物共存，是一種高度多樣性的乳癌類型，目前對於這種疾病的研究很有限制，所以目前對於化生性乳癌的瞭解還是很有限。

所以化生性乳癌是一種罕見、但難纏的乳癌亞型，其具有高度侵犯性的臨床表現以及與其他乳癌類型多種截然不同的組織學特色。目前轉移性的化生性乳癌幾乎沒有有效的全身治療選擇，因為過去的經驗顯示化生性乳癌經常對常規乳癌標準化療方案的反應並不是很理想。

臨床病理特徵

大多數化生性乳癌常表現為快速生長的腫塊，其發病中位數年齡範圍為48至59歲，而且雌激素受體（ER），黃體素受體（PR）和Her2-neu呈現陰性。臨床上會借助乳房X光檢查與超音波檢查相結合，發現與可觸及腫塊相對應的腫塊，但鈣化現象不常見；臨床上，這些腫瘤的大小從2 cm到超過10公分不等，初診時很多病患即有轉移的轉移。根據癌研究發現，約35%的化生性乳癌病例表現出淋巴結已經擴散性，腋下淋巴結擴散比率明顯低於其他乳癌，這大大低於其他乳癌的腋窩淋巴結預期擴散率(超過50％)，儘管腫瘤大小相對是較大。；13%在診斷時表現出擴散至內臟器官，大約20%化生性乳癌患者表現出淋巴血管侵犯。生性乳癌初診時候即為第4期的發生率明顯高於其他乳癌，一項單一機構的研究指出，有10.3％的化生性乳癌患者在診斷時有轉移性疾病，而其他乳癌則僅有0.9％。

因為其侵襲性和對傳統療法的抵抗力，所以化生性乳癌的治療，對醫病雙方尤其具有挑戰性。過去的經驗顯示化生性乳癌經常對常規乳癌標準化療方案的反應不是很理想，目前化生性乳癌幾乎沒有有效的全身治療選擇。 與其它類型乳癌患者相比，化生性乳癌的病理特徵導致患者的總體預後不佳。不幸的是，只有少數臨床試驗致力於解決這種獨特的癌症亞型。

隨著正在進行的研究不斷揭示化生性乳癌中特殊的免疫微環境和有上皮-間質轉化(EMT)現象的複雜性，化生性乳癌是具有上皮基質轉化(EMT)和癌症幹細胞（CSC）特徵的乳癌亞型，這也可能解釋了化生性乳癌為何對治療有抗藥性和容易轉移的傾向。

醫界對找到化生性乳癌新治療策略始終保持樂觀態度。不斷擴大的分子資料庫和有潛力的新型治療解的出現強，有希望可以提高化生性乳癌患者的存活率。化生性乳癌顯示PIK3/AKT/mTOR訊息傳遞通路的高度活性，通常還攜帶有PI3K的突變或者磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）的活性喪失。大多數化生性乳癌呈現出出高水平的血管生成，並且通常會表達(血管內皮生長因子)VEGF和缺氧誘導因子1(HIF-1α)。體外研究已經證明用mTOR抑制劑治療，如temsirolimus，如此會導致缺氧誘導因子1和血管內皮生長因子的水平會因此降低，如此會進一步增強了bevacizumab血管生成抑制劑的作用。這種針對這些受體或途徑的藥物，可能是進一步研究的領域，例如2016聖安東尼乳癌醫學會就有研究報導，bevacizumab搭配temsirolimus與化療liposomal doxorubicin用於第4期化生性乳癌，腫瘤緩解率有機會達25%，這也為化生性乳癌的患者提供新的治療選擇。另外化生性乳癌很可能也會 DNA 修復缺陷特徵以及 WNT 的訊號傳遞路徑的改變。

針對化生性乳癌治療的潛在性標靶治療的藥物靶點如下，可以尋求精準醫療的基因檢測找尋:

Adapted from Hennessy et al. Biphasic metaplastic sarcomatoid carcinoma of the breast. Ann Oncol. 2006, 17:605–613.

Sebolt-Leopold. Development of anticancer drugs targeting the MAP kinase pathway. Oncogene. 2000, 19:6594-6599.

研究也發現化生性乳癌患者的免疫細胞上其 PD-L1/PD-1 呈現陽性，通常對化療反應不佳的病例以及某種類型的化生性乳癌可能會受益於免疫檢查點抑制劑治療及癌症細胞免疫治療。

化生性乳癌是一種侵犯性乳癌的罕見亞型，佔所有乳癌的不到5％。化生性乳癌特徵是病況呈現時腫瘤的尺寸都較大，腋下淋巴結轉移率較低，局部和遠處復發率較高，雌激素受體（ER），黃體素受體（PR）和Her2-neu陰性率較高。與其他侵犯性乳癌的全身治療相比，成績不甚好。需要進一步的研究以開發新的標靶或免疫治療來改善困窘的臨床結果。

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