一項發表於2023年Nat. Medicine期刊(Nature Medicine volume 29, pages458–466 (2023))之第二期的臨床試驗評估BRAF V600E突變的大腸直腸癌且接受過至少一種治療的患者，探討並評估給予BRAF抑制劑、MEK抑制劑搭配免疫治療(dabrafenib/ trametinib /sparatlizumab -PDR001)的療效。

該臨床試驗共入組37名患者。確認為治療後的腫瘤緩解率為24.3%，疾病控制率為70.3%；其中32名為微衛星狀態穩定患者的治療腫瘤緩解率為28.1%， 疾病控制率為71.9%。

而未接受過BRAF標靶藥物和免疫治療的微衛星狀態穩定患者中，抗PD-1、BRAF 和 MEK三藥組合治療後的腫瘤緩解率為25%，疾病控制率為75%。與過去已經接受過BRAF標靶治療的患者相比，是具有優勢的。

在既往沒有 BRAF標靶治療過的患者，給予PD-1、BRAF 和 MEK 抑制劑的三藥物組合的治療有效率近乎25%，相較於BRAF/MEK抑制劑的組合的歷史數據之7%讓，狠狠地增加了超過三倍。這治療有效率也優於 encorafenib與cetuximab組合的 20%，而encorafenib與cetuximab的治療組合是當前FDA核准的 BRAFV600E 大腸癌的標準治療。 PD-1、BRAF 和 MEK 抑制劑的治療組合還觀察到疾病控制時間增加的證據，中位 PFS 為 5 個月（而使用 BRAF/MEK雙藥物組合僅 3.5 個月），有57% 的患者繼續治療時間超過6 個月，18% 的患者繼續治療時間超過 1 年。

通過對治療前後的樣本進行分析，發現與疾病控制時間(PFS)＜6個月相比，其PFS＞6個月患者的CD45免疫細胞、T細胞和CD8 T細胞增加，腫瘤上皮細胞顯著減少。

同時腫瘤的差異表達基因分析發現，PFS＞6個月患者的免疫相關基因表達顯著增加，包括參與干擾素反應、抗原加工和呈遞，以及趨化因子活性的基因。

而PD-1、BRAF 和 MEK 抑制劑的三藥物組合，藉由抑制MAPK 訊號通路會觸發腫瘤細胞內在誘導關鍵的免疫程序（I 型和 II 型 IFN 反應、抗原呈遞基因和 T 細胞募集趨化因子）。 這些基因表達變化類似於免疫活性高的 MSI -H大腸癌的惡性細胞中發現的基因表達程序，並且與活化和長期刺激的 T 細胞有相關，MSI -H大腸癌會受惠於PD-1的免疫治療。所以，腫瘤細胞內在機制的研究支持了 BRAF/MAPK 訊號通路的啟動活化，會促進腫瘤細胞內的免疫抑制信號，而這些信號恰恰可以通過BRAF 和 MEK標靶藥物去靶向通路的抑制來逆轉。

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