Encorafenib (商品名Braftovi，康奈非尼)是一種BRAF激酶抑制劑,先前核准可以用於治療具有BRAF特定突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。Encorafenib抑制編碼B-raf蛋白的BRAF基因,而B-RAF蛋白是一種參與各種基因突變的原癌基因。

2020年4月9日，美國FDA核准Encorafenib與Cetuximab（商品名Erbitux）的合併治療用藥方案，用於BRAF V600E突變陽性之轉移性之结直腸癌成年患者的二線以後的治療。該適應症是根據第3 期臨床試驗BEACON 的試驗結果，收錄665例BRAF V600E突變的轉移性结直腸癌患者進行分組試驗， 在 BEACON CRC臨床試驗中，encorafenib/cetuximab 治療組的中位無疾病惡化生存期 (PFS) 為 4.3 個月，治療的客觀緩解率為 19.5%。

在隨後的encorafenib搭配 binimetinib 用於第一線治療 BRAF V600E 突變 之轉移性结直腸癌患者的研究中 （ANCHOR CRC臨床試驗），encorafenib搭配 binimetinib的治療方案則顯示出更長的中位 PFS( 5.8 個月)，治療的客觀緩解率為 48%.。

2023年胃腸道癌症研討會(ASCO GI 2023)發表了最新的第3 期臨床試驗BREAKWATER(NCT04607421)的試驗結果，將化療方案 mFOLFOX6 或 FOLFIRI與encorafenib /cetuximab的組合治療方案中，於 BRAF V600E 突變之轉移性结直腸癌患者中觀察到優質的抗腫瘤活性和安全性。

BREAKWATER(NCT04607421)的試驗設計

安全先導的探索研究，目的在評估Encorafenib /cetuximab抗加化療的毒性，然後再進行第3 期的研究。 安全導入試驗中收錄了 57 名患者， 所有患者均具備有 BRAF V600E 突變型之轉移性结直腸癌，既往都接受過全身治療，疾病皆為可評估的，體能狀態、骨髓、肝和腎功能良好。 患者既往都未曾接受過 BRAF 或 EGFR 抑制劑的治療，也未接受過oxaliplatin或irinotecan的化學治療。 有症狀的腦轉移患者、或式微衛星高度不穩定性(MSI-H)或腫瘤錯配修復缺陷(dMMR)的患者被排除在該研究之外。

有30位患者在Cohort 1: 28 天的療程中接受每天一次 encorafenib 300 mg與每 2 週一次的FOLFIRI化療方案的組合。

27 名患者在Cohort 2 :28 天的療程中接受每天一次 encorafenib 300 mg與每 2 週一次的FOLFOX化療方案的組合。

安全導入分析的主要研究終點是由劑量限制性的毒性 (簡稱DLT)所確定的安全性。 作為關鍵的次要終點，透過發生不良事件 (AE)、劑量中斷、劑量調整和治療中斷的患者百分比進行評估安全性。

於安全先導的探索研究中，分別評估一線和二線治療患者的療效結果。

在第一線就接受encorafenib/cetuximab 和 mFOLFOX6 治療的19名患者中，治療的客觀緩解率為 68.4%。 在該組達到腫瘤緩解的 68.4% 患者中，有5.3% 是腫瘤完全緩解，63.2%是腫瘤部分緩解，21.1%是腫瘤疾病穩定（SD），5.3%是腫瘤疾病進展。而中位的 PFS 為 11.1 個月。

在第一線就接受encorafenib/cetuximab 和 mFOLFIRI治療的12名患者中，治療的客觀緩解率為75%。 在該組達到腫瘤緩解患者中，有16.7% 是腫瘤完全緩解，53.3%是腫瘤部分緩解，16.7%是腫瘤疾病穩定（SD），沒有人出現腫瘤疾病進展。而中位的 PFS 為 11.1 個月尚未達到可以分析的階段。

在第二線才接受encorafenib/cetuximab 和 mFOLFOX6 治療的8名患者中，治療的客觀緩解率為 37.5%。 在該組達到腫瘤緩解患者中，腫瘤完全緩解是0%，37.5%是腫瘤部分緩解，62.5%是腫瘤疾病穩定（SD），無人出現腫瘤疾病進展。而中位的 PFS 為 10.8 個月。

在第二線才接受encorafenib/cetuximab 和 FOLFIRI治療的18名患者中，治療的客觀緩解率為 44.4%。 在該組達到腫瘤緩解患者中，腫瘤完全緩解是5.6%，38.9%是腫瘤部分緩解，38.9%是腫瘤疾病穩定（SD），無人出現腫瘤疾病進展。而中位的 PFS 為 12.6 個月。

值得一提的是“BEACON CRC臨床試驗中的另一個探索性終點，就是在給藥後第 6 周進行了BRAF V600E 清除率的評估，使用了液態循環腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測分析。

患者在治療前和治療 6 周後都有配對的血液檢查樣本。75% 的患者在給藥後第 6 周的那個時間點，都發現他們的 BRAF V600E 變體清除掉了，反映了該encorafenib/cetuximab與化療的組合方案的活性。且無論是一線和二線治療上都存在這個現象。

治療期間的液態循環腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測分析分析表明，大多數患者在給藥 6 周後BRAF V600E 基因的變體都清除了。研究者更說明了 “當將這些結果與一線或二線化療的歷史結果進行比較時，ctDNA 的早期清除證實了這種治療組合顯示出高度的抗癌活性。”

在第一線就接受encorafenib/cetuximab 和 FOLFIRI治療的患者中，給藥 6 周後BRAF V600E 基因的變體的清除率為 57.1% ，而對照之下，接受二線使用encorafenib/cetuximab 和 FOLFIRI治療的患者則為 60.0%。

在第一線就接受encorafenib/cetuximab 和 FOLFOX治療的患者中，給藥 6 周後BRAF V600E 基因的變體的清除率為 100% ，而對照之下，接受二線使用encorafenib/cetuximab 和 FOLFIRI治療的患者則為 85.7%。

在安全導入的研究期間，只有 1 名患者出現劑量限制性的毒性，為第 4 級中性白血球減少症，該患者之毒性在第 7 天後得到妥善解決。總體而言，兩個組的所有患者均發生了治療副作用。 48.1% 的encorafenib/cetuximab 和 mFOLFOX6 治療組中觀察到嚴重的治療副作用，而接受encorafenib/cetuximab 和 FOLFIRI治療治療的患者有 33.3%。

在encorafenib/cetuximab 和 mFOLFOX6 治療組中，77.8% 的患者發生嚴重等級的治療副作用，而在encorafenib/cetuximab 和FOLFIRI 治療組中，這一比例為 50.0%，治療副作用導致劑量減少的比例分別為 63.0% 和 40.0%。 治療副作用導致永久停藥的比例分別是 18.5% 和 20%。

兩組中的大多數副作用都與研究中使用的藥物有關。 與任何藥物相關的嚴重 副作用發生在接受encorafenib/cetuximab 和 mFOLFOX6 治療組有 25.9%，而在encorafenib/cetuximab 和FOLFIRI 治療組為 13.3%。 兩組均未出現因 治療副作用導致的死亡。

在兩個治療組中觀察到的最常見的任何級別治療副作用是噁心 (比例為74.1%)、發燒 (比例為48.1%)、嘔吐 (比例為40.7%) 和腹瀉 (比例為33.3%)。

“ctDNA 的早期清除證實了這一活動。 當我們將這些結果與一線或二線化療的歷史結果進行比較時，我們感到鼓舞的是，這種組合顯示出高度的活性，

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