- 分類:癌症治療新知
- 作者 話聊俱樂部/癌症新觀點 陳駿逸醫師
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晚期HER2陽性乳癌第2線治療新選擇 Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201)
我們都知道,標靶HER2的trastuzumab是IgG1單株抗體,trastuzumab的Fab段與HE2R-2陽性癌細胞表面的HER2結合之後,trastuzumab暴露在外面的Fc段會與自然殺手細胞(NK)、巨噬細胞等的免疫殺傷細胞會跟表面上trastuzumab外露的Fc受體相結合,進而誘導這些免疫殺傷細胞釋放出殺傷癌細胞的物質,進而殺死癌細胞。這個作用機制就是鼎鼎大名的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)。需要指出的是,DS-8201 在設計上還是以trastuzumab為主體,仍然保持了trastuzumab的ADCC免疫毒殺作用
有句著名的成語”池魚之殃”, 常常聽到長輩而耳提面命,在路上若遇有人打架,千萬別去湊熱鬧,以免遭池魚之殃。此成語典出《呂氏春秋.孝行覽.必己》。春秋時,宋國司馬桓有寶珠,後因畏罪逃亡,投珠于池中。景公派人汲乾池水,但尋珠不著,而池中的魚卻因此死亡。後世將此比喻受牽連而遭到的禍害。DS-8201 在設計上與T-DM1有一個最大的差異之處,就是它擁有這項讓HE2R-2陽性癌細胞周遭的HE2R-2陰性癌細胞會受到”池魚之殃”。這種武功也叫做“旁殺效應”,可能更容易讓人心領神會。這一招武功密技可以說是”灰熊”厲害。我們都知道腫瘤是個非常複雜的組織,它的異質性常常非常高,即使是檢測為HER2陽性的癌細胞,裏面仍然會混雜有很多癌細胞HER2水平很低,甚至沒有HER2的表達,也就是說HE2R-2陽性癌細胞周遭的鄰居,可能許多芳鄰都是HE2R-2陰性的癌細胞。按照常理,非HER2陽性的癌細胞,ADC藥物無法導航到HE2R-2陰性的癌細胞,導致他們對HE2R-2陰性的癌細胞其實是沒輒的。
但是DS-8201 在設計上做了進一步的改良;讓它成為一個神奇的例外。由于DS-8201 在設計上連接子改良成是可剪切的,DS-8201進入癌細胞之後,攜帶的核彈頭會與抗體解除了”人與人”的連結,各自獨力行動。而其所攜帶的核彈頭具備特殊的脂溶性,它可以自由穿透由脂質所形成的細胞膜,所以該核彈頭可以跑到HE2R-2陽性癌細胞的外面,進而”與鄰為禍”。如此一來HER2陽性癌細胞周圍的HER2低表達癌細胞就會遭受池魚之殃了,因為核彈頭就是化療藥物,而且是強力核爆彈,既能從癌細胞出來,也就能自由進去,因此周邊的HER2低表達的癌細胞,就會被該化療藥物一併擊殺,管你HER2陽性還是陰性,我通通給你這些癌細胞亂炸一通。目前另一種用于乳癌治療的ADC類藥物T-DM1就不具備這種旁殺效應。