一項Ⅰb期的研究，探討免疫標靶PD-L1抑制劑Tecentriq（Atezolizumab）聯合MEK抑制劑Cobimetinib和BRAF抑制劑Vemurafenib(維莫非尼)治療用於不可切除BRAF突變型黑色素瘤患者，具有可觀的安全性和抗腫瘤活性。患者使用三標靶治療的腫瘤客觀緩解率達到71.8%，中位持續緩解時間為17.4個月，且追蹤29.9個月仍有39.3%的患者疾病持續緩解。基於Ⅰb期的經驗的研究結果，研究人員於是開展了3期臨床試驗的IMspire 150研究。

IMspire 150研究（NCT02908672）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期多中心臨床試驗，研究目的在評估BRAF抑制劑Vemurafenib+ MEK抑制劑Cobimetinib+ PD-L1抑制劑Atezolizumab三標靶治療方案用於先前未經治療的、攜帶BRAF V600基因突變的轉移性或局部不可切除的晚期黑色素瘤患者的療效與安全性。研究的主要終點為研究者評估的無疾病惡化存活時間(PFS)。關鍵的次要終點包括獨立審查委員會評估的無疾病惡化存活時間(PFS)，整體存活時間(OS)、整體反應率(ORR)，緩解持續時間以及其他安全性和藥物代謝動力學指標。

IMspire 150研究共收入了513例受試者，分為兩個試驗組。IMspire 150研究中患者的治療分為兩個部分，第一部分為治療導入階段（28天），而後是三標靶治療方案階段。兩組治療組患者在導入期的第1-21日均接受Vemurafenib（960mg）+Cobimetinib（60mg）治療，不同的是，對照組患者在第22-28日接受單純Vemurafenib（960mg）治療，而治療組在第22-28日接受Vemurafenib（720mg）及其安慰劑（240mg）治療。三標靶治療方案階段：對照組患者接受Atezolizumab+Cobimetinib（60mg）+Vemurafenib（960mg）治療，而治療組用藥方案為Atezolizumab（840mg）+MEK抑制劑Cobimetinib（60mg）+Vemurafenib（720mg）及其安慰劑（240mg），三標靶治療階段為28天一個療程。

目前IMspire 150的3期多中心臨床試驗，研究已經達到PFS主要終點。研究結果證實，在Atezolizumab的基礎上加用MEK抑制劑Cotellic（Cobimetinib）和BRAF抑制劑Vemurafenib能夠幫助降低患者疾病惡化或死亡的風險，IMspire 150中聯合方案的安全性特徵與研究中單個藥物的安全性特徵相符

眾所周知，黑色素瘤雖然發病率不高，約占所有惡性腫瘤的1%~3%，但晚期患者5年生存率僅為4.6%。近年來，BRAF抑制劑、MEK抑制劑等眾多小分子靶向藥物以及免疫治療藥物的相繼問世，為黑色素瘤的治療帶來重大突破。

但是，儘管BRAF抑制劑以及MEK抑制劑對於BRAF突變的黑色素瘤患者具有較高的總體緩解率，但療效持續時間相對較短，且大部分患者在治療後會出現抗藥，導致疾病惡化。而免疫治療藥物雖然帶來持續的緩解，但目前並沒有明確的生物標誌物可用于判斷哪些患者更有可能從免疫治療中獲益。那麼，免疫治療與標靶治療聯合，能否進一步提高療效呢？IMspire150研究為此提供了最新的證據。

從IMspire 150的研究設計可以看出，免疫治療與標靶治療聯合最佳時機的選擇目前仍然是黑色素瘤治療中的關鍵問題。相關臨床前資料表明，聯合用藥不僅能夠使機體腫瘤T細胞的浸潤程度增強，提高T細胞的活性，還能降低骨髓來源的異質性細胞（MDSC）與Treg細胞的水準，為黑色素瘤的治療帶來極大的獲益潛能。但是，儘管標靶治療能夠在治療的第7-14天改善腫瘤微環境，卻在不久之後就會引起機體免疫介導的抗藥性。因此，針對免疫治療與標靶治療聯合治療的試驗設計中，部分試驗選擇同時開始標靶治療和免疫治療，而IMspire 150則是與眾不同，先進行為期數周的標靶治療的導入，再進行免疫聯合治療。

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