什麼是細胞療法?

所謂細胞療法， 指的是使用人體細胞， 可以分成用自己的細胞也就是「自體

(autologous)細胞」，或是用別人的細胞也稱為「同種異體(allogeneic)細胞」，抽出治療所需要的細胞，例如T細胞、NK細胞、幹細胞等，經過體外培養增殖或加工改造程序之後，再輸回病人體內以供治療之用，重建人體構造、機能或起到治療疾病，已期達到治療或預防特定疾病之目的。

目前依據所使用的細胞種類分為兩大類型：免疫細胞治療及幹細胞移植。

什麼是免疫細胞治療?

傳統的手術治療，是針對局部性且須肉眼可見的固態癌症才能進行有效的切除，若腫瘤部位過於複雜、轉移或是血癌等液態癌症，便無法進行手術完全切除。而且即便進行了手術仍需術後輔助性化、放療才能進一步將肉眼看不到的癌細胞清除。轉移性固態癌症或是血癌等液態癌症，則是需要透過標靶、化學治療才能進一步將癌細胞清除。

免疫細胞是指人體免疫系統中負責對抗外來病原及清除體內腫瘤或受損組織的細胞。

免疫細胞療法，抽取病人的免疫細胞，如自然殺手細胞（natural killer cell，簡稱NK細胞）、CIK細胞(cytokine-induced killer cell)及樹突細胞(dendritic

cell)等來培養，對抗體內的癌細胞。原理是抽取病人體內的免疫細胞，在體外把腫瘤的特徵告訴免疫細胞，進而誘導出可能具有殺傷腫瘤能力的細胞，再輸回病人體內與癌症進行戰鬥。此類療法有 LAK (lymphokine-activated killer)，DC (dendritic cell)，CIK (cytokine-induced killer cell)，DC-CIK，

CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell)，TCR-T(T cell receptor chimeric T-cell)，NK (nature killer)，CAR-NK，TIL (tumor infiltrating cells, 腫瘤浸潤性淋巴細胞)等。

樹突免疫細胞(DC， dendritic cell)治療

樹突細胞是一種存在於人體的免疫細胞， 主要源自於人類骨髓內的造血幹細胞

，造血幹細胞會先分化成骨髓前驅細胞，而骨髓前驅細胞再分化成單核球(monocyte)，最後再由單核球分化成樹突細胞。

樹突細胞是人體內主要的抗原呈現細胞(antigen presenting cell)，它有如身體防禦系統的傳令官，除了本身具有吞噬外，最重要是有呈現抗原的能力，當樹突細胞辨識到外來病原或癌細胞後，會開始進行吞噬作用並且將這些癌細胞分解成小片段，後續再將癌細胞的抗原呈現在樹突細胞表面上，之後培訓T細胞去辨識這些癌細胞，然後利用訓練完成的T細胞針對癌細胞進行準確有效攻擊的目的。

樹突細胞療法是藉由抽取血液，把病人的單核細胞分離出來，再將單核球誘導分化並繁殖成樹突狀細胞，然後加入溶解了的腫瘤或癌細胞的碎片或人工合成的蛋白質等抗原培養在一起。這些樹突狀細胞會吞噬這些抗原，進而樹突細胞最後能將這些抗原呈現在細胞表面上。然後輸回這群優質的免疫細胞傳令官至病人體內。樹突細胞會呈現癌抗原給體內的T淋巴細胞，培訓T細胞去辨識這些癌細胞，讓其分化成為細胞毒性T細胞(cytotoxic T lymphocytes)，並有效地發揮毒殺癌細胞的作用來抑制腫瘤的增大或癌細胞擴散，甚至使其縮小或消失，而且不會傷及正常細胞。這療法的長處是具對癌細胞的抗原特異性，而且

療效及安全性高，而缺點是樹突細胞無法在短時間內大量繁殖。

著名的成功例子就是Sipuleucel-T，是第一款被美國FDA批准，利用樹突細胞的抗腫瘤疫苗。用於晚期去勢療法抗要性攝護腺癌的治療。Sipuleucel-T是從病人血液中分離出樹突細胞之後以PAP-GM-CSF 加以培養，PAP（攝護腺酸性磷酸酶）是攝護腺癌細胞上的抗原，GM-CSF 是顆粒球巨嗜細胞刺激因子，可以刺激免疫系統活化樹突細胞，病人的樹突細胞經與PAP-GMCSF培養後便形成具活性的sipuleucel-T，然後輸回至病人體內，誘發病人自身的免疫反應，促使T細胞破壞有PAP抗原表達的攝護腺癌細胞。

DC-CIK(樹突細胞-細胞激素誘導的殺手細胞)

細胞激素誘導的殺手細胞(CIK)具有強大的抗瘤活性，能主動辨識癌細胞，釋放出大量發炎性因子後，直接抑制癌細胞的生長，並調節免疫系統間接殺傷癌細胞。細胞激素誘導的殺手細胞(CIK)常用於病人手術後或術後輔助性放、化療期間，能夠協助消除殘留微轉移病灶，防止癌細胞擴散和復發，提高機體免疫力。而DC-CIK細胞治療技術是利用樹突細胞與細胞激素誘導的殺手細胞聯合，應用於癌症治療，將樹突細胞與細胞激素誘導的殺手細胞分別培養，透過體外培養擴增後，再將活化的免疫細胞注入病人體內，除了直接殺傷癌細胞，也刺激人體自身免疫系統，增強病人免疫機能好用於抑制或殺滅腫瘤細胞。樹突細胞是人體內主要的抗原呈現細胞(antigen presenting cell)，能夠在體內隨著血液全身各處主動搜索、識別腫瘤細胞，它有如身體防禦系統的傳令官，把癌細胞的資訊傳遞給免疫活性細胞後，進而培訓，促使其啟動和大量增殖。細胞激素誘導的殺手細胞(CIK)又被稱為殺傷癌細胞的精確導部隊，該細胞對癌細胞識別非常精確且殺傷能力很強，尤其用於手術後或術後輔助性放、化療期間，病人的治療效果較為顯著。樹突細胞與細胞激素誘導的殺手細胞聯合堪稱是免疫細胞間的「最佳拍檔」，再加上樹突細胞與細胞激素誘導的殺手細胞聯合所發揮識別和殺傷癌細胞的功能，並不會不受主要組織相容性複合體(major

histocompatibility complex, MHC)等因素限制，所以對大多數癌症會具有更廣泛抗腫瘤作用，曾被應用於肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、腎癌、急慢性白血病、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳癌等。

CAR-T(嵌合抗原受體T細胞)療法

當代細胞免疫治療取得最大突破的就是CAR-T療法，2017 年美國FDA核准全球第一款CAR-T細胞免疫療法 [Tisagenlecleucel (Kymriah®)]上市。

人體啟動免疫反應，對抗癌細胞時會面臨兩種主要挑戰 :

一是癌細胞原本是來自身體正常細胞，免疫系統已演化成不會攻擊自身組織，所以癌症病人身上的免疫系統無法區分癌細胞與正常細胞；第二個挑戰是許多癌細胞會躲避免疫細胞和干擾免疫反應。免疫系統為預防錯殺正常組織，T細胞在攻擊癌細胞之前，會檢查癌細胞是否有兩種身分認證的蛋白：第一種為主要組織相容複合物(MHC)的大型蛋白複合物，是一種信號抗原；第二種是共同刺激配體(co-stimulatory ligand)，它能提供信號告訴T細胞啟動攻擊。癌細胞經常演化出兩種欺騙免疫細胞的方法：不提供MHC，或傳遞共同刺激配體的不活化信號給T細胞。癌細胞如此就能不提供它的身分辨識蛋白或不共同刺激配體，T細胞便不會攻擊它。因此，基因工程改造的CAR-T設計是依照癌細胞的表面抗原，利用改造的病毒外殼，把辨識身分的腫瘤抗體片段送進T細胞內，讓T細胞有了癌細胞如何辨識的資料庫。當癌細胞在和免疫細胞鬥爭的過程中，會隱藏自己的身分辨識蛋白，避免被T細胞辨認後摧毀。科學家通過基因編輯的手段，利用反轉錄病毒(retrovirus) 傳遞辨識身分的腫瘤抗體片段來重新設定T細胞的敵我辨識系統，讓T細胞的細胞膜上有抗體的表達，能夠辨識腫瘤特異性分子的蛋白，這樣T細胞就好像裝上了「偵測癌細胞的系統」，讓腫瘤細胞無處遁形。

目前證實有效並被核准的CAR-T治療都是針對癌化B細胞上的CD19 蛋白，用於急性淋巴球性白血病與淋巴瘤。然而，在臨床上常見的實體癌，例如肺癌、乳癌或結腸癌，CAR-T對實體腫瘤的治療效果目前不佳。一方面是因為急性淋巴球性白血病與淋巴瘤有極為特異的標靶，而固體癌目前還沒有找到特異的靶點；另一方面就是器官內的實體癌細胞，往往會狡猾地躲在其他細胞中間；還會釋放各種信號分子，造成「煙霧效應」，給CAR-T的進攻帶來很大的難度。

自然殺手(NK) 細胞治療

NK細胞是一種不同於T、B淋巴細胞的大顆粒淋巴細胞，其細胞表面分子具有CD3-/CD56+的特徵，約占人體所有淋巴細胞的10%-15%。NK細胞主要源自於人類骨髓內的造血幹細胞，造血幹細胞會先分化成骨髓前驅細胞及淋巴前驅細胞，而淋巴前驅細胞可進一步分化為NK細胞、T細胞及B細胞。

NK細胞是人體免疫系統中對抗癌細胞的第一道防線。在臨床上常觀察到癌症病人的NK細胞數量不足或活性下降，體內NK細胞數量及活性狀態差，即無法有效清除癌變細胞。NK細胞經由分泌細胞激素或是發炎物質、直接毒殺變性細胞（如被病毒感染的細胞或癌細胞）、啟動了細胞凋亡反應。另外，NK細胞表面也有免疫球蛋白G (IgG) 的受體，配合免疫球蛋白，能更有效率地殺死目標細胞。NK細胞與其他細胞之不同之處，在於其不需要先經過一段時間的免疫刺激，即可針對癌細胞進行非專一性的攻擊，並且可釋放特殊的細胞激素，作為細胞活化之標記。

在辨識細胞是否為正常細胞或癌細胞部分，T細胞需要透過辨認體內細胞的主要組織相容性複合體第一型(MHC class I)，T細胞的毒殺能力才會啟動。MHC有豐富的多基因性，因此每個人的MHC都是不同；MHC又分第一型跟第二型，正常細胞都會表現第一型主要組織相容性複合體，人體免疫細胞（包括NK細胞）藉此來辨識敵我。NK細胞能找出具有活化配位體但不具有MHC 第一型蛋白的細胞，當接近目標細胞後，NK細胞可分泌穿孔素(perforin)，使目標細胞膜破洞後就形成管道，藉此注入一種蛋白酶(granzyme)，使目標細胞內部發生溶解而出現細胞凋亡達到摧毀目標細胞的功用。

因此有些癌症細胞想要藉由第一型主要組織相容性複合體的隱藏，也就是隱藏其辨識蛋白來逃避T細胞專一性的免疫辨認，此時，自然殺手細胞就可以上前補位，發揮搜尋這些隱藏相合的MHC class I 的癌細胞，並且完成摧毀癌細胞的作用。因此T細胞跟NK細胞有著互補的功能。

NK細胞主要分佈於人體周邊血液系統，因此透過抽出血液，後續再將NK細胞分離出來，並加入特定細胞激素( 如IL-2) 經由14 天左右的培養，便可使NK細胞大量增生和活化，這些活化後的NK細胞輸回人體，發揮毒殺癌細胞的作用，抑制腫瘤的增大或癌細胞擴散。

目前還有利用基因工程，將嵌合抗原受體(CAR) 植入NK細

胞也是新的治療概念(CAR-NK)。加州大學聖地亞哥分校細胞治療部門Kaufman教授團隊，以人類誘導的多能幹細胞(iPSCs)分化出表達有嵌合抗原受體(CAR)的NK細胞，對抗難以治療的癌症)。NK細胞有很多顯著的優勢，因為它不需要像CAR-T一樣，與特定病人進行匹配。也就是說，由iPSCs 分化而來的NK細胞，就可以像藥品一樣，進行標準化量產，克服當前CAR-T治療

的「客製化」複雜且高成本的問題，效果或許可以優於CAR-T、副作用更小、成本又更低，從而治療更多的病人。

腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)

TIL 療法就是直接從手術切下來的腫瘤組織中，分離擴增TIL 細胞。在腫瘤組織中，除了大部分是腫瘤細胞，也會有少部分淋巴細胞，這些腫瘤微環境浸潤的T淋巴球，主要是CD4 和CD8的 T細胞。在實驗室裡研究者通過特殊培養方法，把這些針對腫瘤有特異性的淋巴細胞進行擴增培養，然後大量回輸給病人，可以協助阻止癌細胞復發和轉移。

目前當紅的CAR-T治療，種種原因，讓CAR-T療法很難取得在血液癌症外的重大進展，TIL 治療對治療實體癌症似乎有較多著墨之處。

細胞免疫療法對於晚期癌症病人的腫瘤減積效果不明顯，但是針對晚期癌症病人的生活品質保持，有一定成績，且同時可能有延長壽命的效果；作為術後的輔助治療法，可能可以抑制復發，讓標準治療效果維持較長的控制時間；與化療、標靶治療藥物、PD1 抑制劑等其它療法聯合治療，效果可能會更佳，但需要更多客觀證據支持。

雖然台灣免疫細胞治療已經合法特許化，病人不用辛苦跑到海外，可在國內接受治療，似乎對病人是一種福音。但細胞治療也有不少的挑戰，例如體外細胞培養導致基因不穩定而有致癌性的風險外，細胞處理過程繁複與細胞保存條件嚴格、穩定度保持不易等技術問題，都會影響治療。最重要是。所有的「新方法不一定是最適合你病況的治療方式」。為何細胞治療在各國，包括台灣都是以「暫時性許可證」的方式運行？最大的原因就是每種細胞療法的治療成效不一，無法像一般藥物在連續性的大型臨床試驗中，呈現充足的數據來驗證其療效與安全性，並適用於一定比例的病人。除此之外，細胞治療也是種高難度又耗費人力的個人化醫療服務，可以想見其治療費用非常昂貴，經濟因素也是其淺在的副作用。

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