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多基因檢測分析與籃子BASKET 試驗在頑固難治性癌症的用途

最初,籃子試驗的關鍵用途是確定一種已核准用於針對一種癌症類型的基因突變所使用的特定標靶治療的藥物,是否對其他癌症類型具有相同突變者也有效。

從理論上講,用藥物治療癌症的基因突變,表示該突變基因對於癌症的發生和發展也至關重要,針對腫瘤驅動變異基因的標靶藥物可能會阻止癌細胞進展與轉移,應該也可以為頑固性癌症患者提供臨床益處。

鑑於在特定腫瘤的情況下,標靶突變基因的藥物的數量不斷增加,並且癌症基因組測序的迅速發展和普及,儘管已經在難治性癌症中進行了籃子試驗,但是也因此拓寬了驅動基因分析在腫瘤學應用的潛力。

為了達到籃子試驗在頑固難治性癌症中的治療價值,必須回答兩個問題:

(a)這些頑固難治性癌症者是否有可以藥物治療的變異基因;和

(b)目標特異性雖改變,但在具有相同突變的頑固難治性癌症患者是仍然有效的。

腫瘤驅動基因分析已經幫助了將臨床基因組學應用於治療的有效性。在某些癌症(如肺癌)中,對腫瘤進行可驅動突變基因進行分析已成為標準做法。下次世代基因測序(NGS)的應用已使癌症患者的分子譜分析開展。

2017年,斯隆·凱特琳紀念癌症中心(MSKCC)使用次世代基因測序MSK-IMPACT ,專家揭示了10336名晚期疾病患者的轉移性癌症突變情況; 這項研究表明,組織學獨立的生物標記物選擇的籃子研究是可行的,並且可以用作頑固難治的癌症,開發針對其變異分子的標靶療法的工具。

同時,還對難治性癌症進行了多項研究。 例如: MyPathway研究納入了251名患有35種不同腫瘤類型的患者,這些患者患有晚期難治性實體瘤,其中具有HER-2,EGFR,BRAF和Hedgehog分子改變。頑固性、轉移性HER2擴增/過度表達的大腸直腸癌患者是本研究中最大的治療組。總計37例HER-2擴增/過度表達的大腸直腸癌患者的腫瘤治療有效率為38%,中位反應時間為11個月,這與最近被批准用於難治性大腸直腸癌的其他藥物的腫瘤治療有效率相比,應該是更佳的。

抗HER-2標靶治療在其他難治性癌症中也有效,例如膽道癌(腫瘤治療有效率有29%)和膀胱癌(腫瘤治療有效率有33%)。特別是,HER-2靶向治療在罕見的唾液腺導管癌中的腫瘤治療有效率為80%。

對於罕見且年輕的癌症患者,籃子試驗也顯示了對治療預後的改善。例如,imatinib用於已知對於imatinib表達敏感性酪氨酸激酶的各種罕見癌症中。一項籃子試驗顯示多種罕見惡性腫瘤之間的反應,包括隆突性皮膚皮膚纖維肉瘤,嗜酸性粒細胞增多綜合徵,骨髓增生性疾病和系統性肥大細胞增多症,這促使ao3eji6FDA批准了imatinib用於這些罕見和超罕見疾病。

此外,另一項籃子試驗評估了21名罕見癌症患者,他們接受了匹配性的療法以治療可行的改變。有92.5%的患者具有1個以上可操作的靶標。 共有52.5%的患者接受了匹配性的治療;超過50%的患者在接受匹配性治療(靶向治療和/或免疫治療)後達到疾病穩定超過6個月,腫瘤部分緩解率有28%,完全緩解率則有9.5%。疾病控制時間高達19.6個月。與先前的不匹配性療法相比,匹配療法導致了PFS的統計學顯著改善。

基因變異導引的標靶治療還可以為年輕的癌症專利提供了臨床益處。在MOSCATO-01研究的小兒科亞組中,有14名基因突變的兒科患者接受了“匹配性的”標靶藥物,包括臨床試驗藥物和已經官方核准藥物,其中5例(35.7%)有客觀的腫瘤有效反應。對於已接受先前中位兩線治療(範圍從1到8)的小兒患者而言,這一結果是理想的。

相對於其他難治性癌症,還對不明來源的癌症患者進行了籃子試驗。CUPISCO研究是一項2期隨機性、多中心研究,目的在比較突變基因導引一線療法與標準含鉑化學療法在原發部位未知的癌症患者中,歷經三個療程的疾病控制後的療效和安全性,該試驗目前正在招募患者。

籃子試驗還為頑固性癌症且攜帶生殖系基因突變的患者提供了一種有效的方法。例如:”研究42”是一項開放標籤的非比較性單臂的2期研究,該研究探討olaparib在與生殖系BRCA1 / 2基因突變的相關癌症中,作為單一療法,無論其腫瘤類型如何。在一系列惡性腫瘤中觀察到延長的腫瘤反應。具體而言,在轉移性癌症中,分別接受平均4.6線既往化療方案之大量治療的卵巢癌、乳癌、胰臟癌和前列腺癌患者分別佔31.3%,12.9%,21.7%和50.0%。在這項研究中,PARP抑制劑在胰臟癌、乳腺癌和前列腺癌中有潛在的功效,且已得到初步驗證。這也是第一個支持PARP抑制劑在鉑類抗藥或鉑難治性的卵巢癌中有一定療效的研究。

根據該籃子試驗的數據,進行了隨後的研究,例如SOLO-1和SOLO-2,並發現了具有生殖系BRCA1 / 2基因突變的晚期卵巢癌患者,olaparib具有明顯的抗腫瘤活性。有生殖系BRCA1 / 2基因突變的癌症患者,PARP抑制劑似乎是有益的,這支持了針對遺傳定義的靶標的治療具有活性的假設,而與癌症之解剖器官的起源無關。

此外,MOSCATO-01和ProfiLER臨床研究還表明,以變異基因分子作為靶標的癌症治療,可以為頑固性癌症帶來生存延長的優勢。例如,在MOSCATO-01研究中,有199名患者接受了與基因組突變所相匹配的靶向治療, 194例患者中有22例觀察到客觀反應,整體存活時間為11.9個月。此外,ProfiLER研究表明,接受推薦標向治療的143例患者中,有53.7%的患者在3歲時還活著,而未接受該治療的502例患者中,這一比例為46.1%。接受標靶治療患者與未接受該治療者的5年生存率分別是34.8及28.1%。

但是,關於籃子試驗在頑固性癌症中的作用也有一些有爭議的發現。例如,SHIVA研究是一項兩臂的對照性試驗,目的在研究標靶治療在難治性癌症中的功效。一組接受基於腫瘤突變基因概況分析結果而使用標靶藥物(MTA組),而另一組則接受醫生自主選擇(TPC)的治療。 SHIVA研究結果表明,在經過嚴格治療的癌症患者,與TPC相比,在核准的適應症之外使用標靶藥物並無法改善​​疾病控制時間。在MTA組中,中位疾病控制時間為2.3個月,而在TPC組中為2.0個月,兩組並無統計學差異。在SHIVA試驗評估的標靶治療中,確實也有相當一部分患者可以從臨床中受益。

以高生物活性作用靶點的標靶療法才能改善預後。例如,vemurafenib可以顯著改善BRAFV600突變型黑色素瘤的療效,而弱的BRAF抑制劑sorafenib則不具有這種作用。而在MOSCATO試驗中,有75%的患者接受了最新一代的標靶治療,因此,在該籃子試驗中獲得了積極正面的結果。

其次,廣泛的多基因分析可以確定特定的基因組變異,從而可以調節對標靶治療的反應。AKT抑制劑(AZD5363)在對AKT1 E17K mutation標準治療無效的晚期實體瘤中所進行的一項最新的多組織學的籃子試驗表明,該方法可用於全面的腫瘤生物標誌物分析。總體而言,這些接受中位既往五線治療的患者的疾病控制時間為4.2-6.6個月。在探索性生物標記分析中,AKT1 E17K突變等位基因的失衡以及同時存在磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶(PI3K)途徑熱點突變的存在,會有更長疾病控制時間。

如果籃子試驗中的結果,確定僅依賴於單個分子突變的存在或不存在,則我們可能會忽略其他因素,這些因素會影響患者的最佳治療選擇。因此,為了更完整地瞭解這種異質性的潛在生物學基礎,籃子試驗應該發展成更為常規地納入全方面的多基因分析。

腫瘤原發的位置對於評估結果也是很重要。例如,在最近的一項籃子研究中,評估了在具有HER2 / 3活化突變的難治性腫瘤中pan-HER抑制劑neratinib的療效,neratinib的活性受腫瘤原發位置和基因突變類型的影響。單一藥物neratinib在乳癌、膽道和子宮頸癌中表現出活性,而大腸癌和膀胱癌不發生活性。儘管每種癌症類型中都存在一組常見的驅動基因突變,但是對於每種癌症,癌症類型內的驅動基因之組合,及其在基礎克隆和亞克隆中的分佈會有所不同。這表明瞭解每個患者腫瘤的克隆結構對於優化標靶治療至關重要

同時,臨床研究人員應該謹慎對籃子試驗結果是否有過度的解釋。特別是,預後僅有很少或中度的改善時候。在這種情況下,籃子試驗無法區分其療效是由於已確定遺傳生物標誌物而導致患者的預後改善,還是由於治療本身。

此外,通過對多種組織學的籃子試驗,以及在任何一種組織學中的少數患者,結局的差異可能是由於機率的差異,而不是真正的治療效果。因此,下一步需要進一步證實籃子試驗在頑固難治性癌症中的作用。

在驅動基因的腫瘤治療學時代,瞭解個體癌症患者的基因組概況,對於提供治療難治性癌症的治療選擇方案,變得十分必要。在現實世界中,先前的標靶治療研究,基因突變相匹配的治療比率約為4%-13%,其實是令人失望的。一種可能的解釋是,臨床醫生本身解釋基因測試結果的能力有限。另一種可能性是基因檢測套組可能無法涵蓋整個基因範圍,或者基因檢測套組可能無法充分檢測突變。因此,只有能夠深入剖析基因組的數據及其功能與治療意義,才能有效地開展針對頑固性癌症的籃子試驗。目前已經進行了越來越多的大型籃子試驗,例如TAPUR和NCI-MATCH。

多項籃子試驗評估特定標靶療法是否可以使更多患者受益,並且在尚無標準治療方案的晚期癌症患者,企圖產生更多個體化療法。此外,由於相關的報導較少,尚不清楚籃子試驗結果是否可以沿用於患有器官功能障礙的癌症患者。從理論上講,具有器官功能障礙的頑固性癌症患者也可以接受這種新的治療方案,因為標靶治療的器官毒性通常比化療少。未來,越來越多的研究需要證實籃子試驗在患有器官功能障礙的頑固性癌症患者中的可行性,這也將是籃子試驗的重要方向。

籃子試驗代表著重要的研究工具,可以有效地提供臨床上有價值的療法所需的知識。因此,需要改進分子變異基因的選擇,基因組識庫的整合以及患者的匹配,將基因知識轉化為具有臨床意義的結果,才有機會改善這些難治性癌症的臨床處置結果。

 

 

 

 

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