血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

癌症發展的各個階段，不論早期或晚期，癌細胞都可能侵入到血液中，這些細胞被稱為循環腫瘤細胞(Circulating Tumor Cells, CTC)。CTC被認為是癌症致死的元兇，它就像癌症的種子，藉由血液循環，到達體內的各個部位，這就是臨床上的「癌症轉移」，所以偵測CTC成為癌症患者可以使用之參考的生物標記。在過去的十年中，已經出現了富集和辨識出血液中循環腫瘤細胞的新方法。CTC目前已經被發展用於診斷、風險分層和治療選擇以及治療監測，可以幫助我們發現癌症轉移風險。

目前透過血液或身體體液(例如:尿液、唾液、肋膜積液、腦脊髓液、、骨髓、痰、唾液和精液等)來檢測癌細胞和其他腫瘤相關產物(包括:循環腫瘤細胞ctDNA)，概括稱之為液態切片(Liquid Biopsy)。CTC 屬於其中之一種可行的生物技術，與其他液態切片的生物技術相比，它為我們在分子層面上了解癌症的潛在生物學和轉移等相關事件提供了獨特的資訊。例如:研究發現血液中循環腫瘤細胞的數量，與腫瘤本身的變化或治療的反應而有所關聯，相關研究證實，CTC的數量與多種轉移性癌症(乳癌、肺癌、大腸癌、攝護腺癌)的總存活期呈顯著負相關。此外循環腫瘤細胞的數目亦可作為療效及監控腫瘤是否轉移的良好指標。

當癌症出現遠端器官的轉移，其實也暗喻此時的癌症疾病的階段可能已經無法治癒，這是實體癌症相關死亡的主要原因。在癌細胞的轉移過程中，癌細胞會從原發腫瘤的部位分離後滲入血液，這些在血液中循環的癌細胞我們稱為循環腫瘤細胞（CTC），隨後再次CTC會滲出到遠端器官（例如肺、肝、骨、腦）。CTC為了做好從原發腫瘤的部位分離後滲入血液的準備，脫離原發性腫瘤，CTC 需要失去上皮狀態並轉變為間質的狀態 - 這個過程稱為上皮-間質性轉化 (EMT)。在 EMT 期間，這些亟欲脫離原發性腫瘤的癌細胞之運動性會增強，其細胞間黏附的上皮標記表達隨後減少。最終，這些癌細胞突破的基底膜，侵入周圍組織或進入血管，滲入血液中。

多項研究發現，CTC 的存在與不同實體癌症（包括乳癌、食道癌、胰臟癌和大腸結直腸癌）患者的預後不良有相關性。研究也發現CTC 可能是適合使用在監控治療療效的生物標記。 CTC可能之潛的另一個臨床應用適用於臨床相關癌症的早期診斷，或是癌症的早期偵測與篩檢。

CTC與來自原發性腫瘤或轉移部位的癌細胞不同，無法透過侵入性組織切片取樣，而只能透過抽血方式獲得。與將腫瘤組織切片相比，CTC的取樣方法的創傷侵入性最小，所以很適合用來在不同時間點去反覆評估有關癌細胞的資訊，進而更加掌控癌症疾病的動態趨勢。然而，到目前為止，CTC 計數和分子表徵之分析應用，都尚未作為獨立的臨床常規中之癌症診斷方法。

此外，或其他液態切片檢測技術一樣，CTC檢測易於臨床端的執行，且可以快速採樣用來進行生物高通量分析。然而，與腫瘤組織樣本相比，這些 CTC 在癌症的轉移初期其餘血液循環中是屬於稀有的物種，大約 每100萬-1億個白血球中，大約只有一個CTC存在(每毫升血液有100億個紅血球以及有100萬個白血球），所以血液中CTC的濃度相對很低，因此，需要富集CTC以及透過高靈敏度的檢測方法來捕獲血液中在數十億個其他細胞中循環的稀有細胞的生物技術支持，這可能比大海撈針還要高深的技術。

為了進入血液循環，腫瘤細胞需要減少原發腫瘤部位或遠端轉移部位的細胞間接觸。這種被稱為上皮-間質性轉化（EMT）的發育調節程序，是為了那些亟欲脫離原發性腫瘤的癌細胞獲得更具運動性和侵襲性的表型來實現傳播。經歷 EMT 的癌細胞可以離開腫瘤細胞簇（例如在原發性腫瘤部位）並擠過血管內皮屏障而進入血液。一旦進入血液循環，這些細胞就會被稱為 CTC。隨後，CTC 可以再次滲出到其他遠端器官，包括肝臟、肺臟、腦或骨骼，形成遠端轉移。CTC 已經可以用於作為癌症早期檢測、風險分層及預後分析、癌症療效評估及復發之監測。

CTC 是目前可以提供腫瘤特異性資訊的生物標記物，最重要是目前在臨床上有高度可行性，即使在原發性腫瘤被切除後也是如此。此外，透過血液採檢，可以輕鬆取得 CTC，並且可以在個別患者的疾病過程中進行重複的CTC 檢測和分子分析。目前已經知道，CTC 的數目和分子特徵可以作為癌症預後標記，提供獨特的訊息，並且可改善癌症復發風險的評估；且透過連續性的抽血監測 CTC ，可以提供有關治療反應的早期信息，特別是對於乳癌和前列腺癌，以及復發跡象的早期偵測。

但由於 CTC在血液循環中的數量較少，需要有可靠的富集和檢測CTC的方法。如今，已有多種不同的技術可供使用，且這些技術各有各的優點、限制和不同的捕獲率。此外，由於CTC的分子和功能表徵可能為理解轉移之生物行為開闢新途徑，未來將CTC進行培養為短期物或長期穩定的細胞株，透過分析可以為個人化的醫療提供更多獨特的資訊。

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