過去的研究中發現，荷爾蒙受體陽性的乳癌如果發生芳香環酶抑制劑抗藥性的患者，其ESR1突變率大約為20%，且在原發腫瘤與轉移病灶之間有明顯的差別。

ESR1突變發生在雌激素受體陽的LBD（配體結合域）部位，突變的位點多發生在Y537s和D538G兩個位點。

著名的PALOMA-3臨床試驗是一項隨機、雙盲性的臨床研究，探討荷爾蒙治療失敗後的停經前/停經週期、停經後的荷爾蒙受體陽性且HER2陰性的轉移性乳癌中，使用 Palbociclib(Ibrance)合併Fulvestrant(Falsodex)治療（共347位病患），與單獨使用Fulvestrant (共174 位病患)的療效比較。

POLAMA-3臨床試驗中，使用 Palbociclib(Ibrance)合併Fulvestrant(Falsodex)治療轉移性乳癌，發現其療效遠遠優於單獨使用Fulvestrant。

而近期研究發現ESR1突變是轉移性乳癌荷爾蒙治療失敗後產生抗藥性的機轉之一。目前普遍認為血清中的循環腫瘤細胞ctDNA是腫瘤組織基因檢測的替代方法之一。

科學家繼續探討POLAMA-3臨床試驗受試者血液中的循環腫瘤細胞ctDNA中ESR1突變情況對於 Palbociclib(Ibrance)合併Fulvestrant(Falsodex)療效的影響。發現通過檢測受試前的血清發現，有27%的患者存在ESR1突變，PALOMA-3臨床試驗收錄個案皆是既往荷爾蒙治療失敗的族群，可見，在荷爾蒙治療失敗的患者中發生ESR1的突變率會較高。

而且對既往的荷爾蒙治療失敗個案分析中發現，過去只使用芳香環脢抑制劑的患者，其ESR1突變率達高29.4%，先前已經使用過芳香環脢抑制劑又使用了Tamoxifen的患者，其ESR1突變率更高達32.1%，而先前只使用Tamoxifen的患者之ESR1突變率為0，這也再次証明了ESR1突變 與芳香環脢抑制劑的使用，有密切相關性。

從療效上看，無論ESR1突變狀態， Palbociclib(Ibrance)合併Fulvestrant(Falsodex)療效都較單獨使用Fulvestrant更能夠顯著延長中位無疾病惡化生存時間。而無ESR1突變者， Palbociclib(Ibrance)合併Fulvestrant(Falsodex)與單獨使用Fulvestrant者之無疾病惡化生存時間，分別為 9.5 與3.8 個月( HR = 0.44 [95% CI: 0.31‒0.62], 1-sided P< 0.0001）；如果存在有ESR1突變者， Palbociclib(Ibrance)合併Fulvestrant(Falsodex)與單獨使用Fulvestrant者之無疾病惡化生存時間，分別為9.4 與 4.1個月(HR = 0.52 [95% CI: 0.32‒0.87], 1-sided P= 0.0052）。血液ESR1基因突變是整體存活時間的強力的獨立預後因子，但沒有預測療效的作用，但似乎可以提示後續治療效果不佳。

可見，Palbociclib(Ibrance)合併Fulvestrant(Falsodex)，對於之前使用過芳香環脢抑制劑的乳癌患者，無論ESR1的突變狀態，都提供了一個有效性選擇。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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