正常人體的細胞其增殖、生長和分裂等過程都受到細胞週期的嚴格地管理控制。

細胞週期是指連續分裂細胞的從一次有絲分裂結束到下一次有絲分裂結束所經歷的整個過程。細胞週期的運轉十分有規律, 隨著G1期->S期->G2期->M期的順序進行, 這種嚴格的順序與細胞週期的相關調控基因在時間和空間上的有序表達是分不開的。

細胞週期的調控可分為外在性和內在性調控, 外在性調控主要是由外界刺激引起的。而內在性調控主要是通過細胞週期蛋白（cyclin）、細胞週期蛋白依賴性激酶（CDKs）和細胞週期蛋白激酶抑制因數（CKI）來施行。

在細胞週期的4個期相中, G1期是啟動細胞週期運轉的關鍵。在G1期發揮作用的主要是cyclin D及其結合分子CDK4 和CDK6。Cyclin D可通過自身的“週期蛋白框”，結合並啟動CDK4和CDK6，形成cyclinD-CDK4/6複合物, 磷酸化啟動視網膜母細胞瘤基因（Rb）及其家族成員，繼而釋放轉錄因數E2F，促進細胞週期相關基因的轉錄，使細胞進入S(合成)期。

鑒於CDK對正常細胞的調控功能以及要製備高選擇性CDK抑制劑有技術上的挑戰，導致CDK抑制劑類的新藥開發一直進展緩慢。第1代CDK抑制劑因對作用標的缺乏選擇性，毒性反應較明顯，有些不能達到治療劑量。而第2代CDK抑制劑針對第1代的缺陷進行了改進，可特異性地針對某個CDK，例如CDK4/6，其中最具代表的就是Palbociclib。

Palbociclib開發過程十分曲折，早在2001年就被Park-Davis的科學家合成，但當時由於其它所謂CDK4/6抑制劑在臨床上的不良印象，於是令Park-Davis對此產品沒有太大興趣。後來輝瑞藥廠收購了Park-Davis，但當時Palbociclib並不是輝瑞的主要關注的焦點。直到2004年輝瑞才做了一個第一期臨床試驗，由於病人混雜（多個癌種，不同疾病狀態），所以療效十分有限。

但於2007年，體外細胞實驗發現Palbociclib能有效抑制乳癌細胞，尤其是荷爾蒙受體陽性乳癌細胞的生長，並發現與芳香環酶抑制劑Letrozole併用有協同作用。此外，同時間有一些基礎研究也顯示部分乳癌完全依賴CDK4的生長。基於這些研究，輝瑞藥廠在2009年開始了Palbociclib的第2期臨床試驗。Palbociclib在第2期臨床試驗中確實顯示出積極療效，也徹底改變了整個製藥工業對這個靶點CDK4的看法。目前臨床已經獲批或正在進行臨床試驗的CDK4/6抑制劑主要以下3個：palbociclib（輝瑞）、ribociclib（諾華）和abemaciclib（禮來）。

基於第2期研究PALOMA-1的優秀成績，2015 年2 月 3 日美國FDA加速批准了palbociclib（商品名：IBRANCE）的上市，並核准palbociclib與Letrozole用於停經後荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性的晚期乳癌之第一線治療。

2016年2月19日美國FDA又根據一項隨機對照III期研究（PALOMA-3），批准了palbociclib合併fulvestrant用於既往荷爾蒙治療失敗的停經後荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性的晚期乳癌。

而PALOMA-2試驗在於探討palbociclib（P）與Letrozole對比Letrozole單藥用於停經後荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性的晚期乳癌的第一線治療

荷爾蒙治療是荷爾蒙受體陽性之乳癌患者的主要治療方式。palbociclib是一種細胞週期依賴性激酶抑制劑，在PALOMA-1，一項開放標籤的第2期臨床研究中，證實了在Letrozole的基礎上加palbociclib於停經後荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性的晚期乳癌的第一線治療之角色，病患可耐受的安全性，且顯著改善疾病控制時間 (20.2 月比上10.2 月)，據此研究結果而獲得了美國FDA的加速審查。

而PALOMA-2為一項隨機對照、雙盲的第3 期的臨床試驗，用以驗證PALOMA-1的結果。

PALOMA-2研究收錄了666例停經後既往未接受針對晚期乳癌的系統性治療患者，按2：1比例隨機分配至每天口服palbociclib 125 mg，連續服藥3周後休息1周搭配每日口服Letrozole 2.5 mg或每日口服Letrozole 2.5 mg而已，直至疾病惡化，撤回知情同意或死亡。患者按病灶部位，（新）輔助結束後無病間期，既往荷爾蒙治療的有無進行分層。主要研究目標是研究者評估的疾病控制時間，次要主要研究目標是整體存活時間，客觀腫瘤緩解率，臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD≥24周），患者報告結果與安全性。治療療效評估每12週一次。

PALOMA-2研究結果，中位疾病控制時間於palbociclib搭配Letrozole組與Letrozole 單一藥物組分別為24.8月比上14.5月 (HR=0.58 [0.46–0.72], P<0.000001)。palbociclib的加入改善客觀腫瘤緩解率42.1%比上34.7%, P=0.031。最常見不良反應部分，palbociclib搭配Letrozole組與Letrozole 單一藥物組分別有中性白血球減少(79.5% 比上6.3%)、乏力(37.4%比上27.5%)、噁心(35.1% 比上 26.1%)、關節痛(33.3%比上33.8%)、脫髮(32.9% 比上15.8%)。最常見嚴重程度的不良事件為中性白血球減少(56.1%)。發熱性中性白血球比較常見於palbociclib搭配Letrozole組（2.5%）。palbociclib搭配Letrozole組與Letrozole 單一藥物組分別因不良事件導致永久終止治療的發生率為9.7%比上5.9%。

PALOMA-2研究在擴大的人群中證實了palbociclib搭配Letrozole的治療，對於未經針對晚期疾病系統性治療的停經後荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性的晚期乳癌的第一線治療有顯著療效。

另一個CDK4/6抑制劑ribociclib （LEE0111）相關的研究：

在晚期乳癌的第3 期臨床研究MONALESSA-2於2016年5月18日，試驗中期分析顯示：與單用Letrozole相比，ribociclib搭配Letrozole的治療於荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性的晚期乳癌的第一線治療有顯著療效，符合研究MONALESSA-2的主要治療目標。因此，獨立的資料監測委員會推薦提前終止該試驗。MONALESSA-2試驗由全球294個臨床試驗中心參加，收錄了668例存在肝與（或）肺轉移的晚期乳癌病人，按1:1比例隨機分成兩組。每天口服ribociclib 600  mg，連續服藥3周後休息1周搭配每日口服Letrozole 2.5或是每日口服Letrozole 2.5 mg。

此外，一系列評估 Ribociclib 治療乳癌的臨床試驗仍在進行。

第三期試驗MONALEESA-3：在一線內分泌治療進展後的晚期乳腺癌患者，評估ribociclib 聯用氟維司群的療效，主要研究目標是研究者評估的疾病控制時間。

另外一個第三期試驗試驗 MONALEESA-7 ，旨在比較 ribociclib 合併Tamoxifen/Goserlin方案對比非固醇類芳香化酶抑制劑與Goserlin治療 ，用於荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性的晚期乳癌患者的療效，主要研究目標是研究者評估的疾病控制時間。如果患者之前在輔助治療階段沒接受過荷爾蒙治療，那麼他們可以選擇接受Tamoxifen或芳香化酶抑制劑；如果他們正在接受Tamoxifen或芳香化酶抑制劑，他們也可以換藥。

在早期乳癌的第2期臨床試驗，在研究ribociclib搭配Letrozole 用於荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性的早期乳癌之新輔助治療，主要研究目標是患者術前荷爾蒙治療後指數得分為0的比例。次要目標為病理完全緩解率。

另一個CDK4/6抑制劑Abemaciclib相關的研究：

Abemaciclib 最常見的治療相關不良事件為乏力、噁心、嘔吐、厭食、體重減輕、腎功能不全、紅血球及白血球減少。

2016年ASCO大會中會提出第二期臨床試驗MONARCH1，使用 abemaciclib單一藥物治療荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性的停經後晚期乳癌的療效和安全性﹑患者需有可測量病灶、ECOG PS評分 0－1分、沒有中樞神經系統轉移，既往接受過針對晚期疾病的至少一線化療但不能超過二線。

共計132例晚期乳癌患者接受了abemaciclib的治療。患者既往接受過針對晚期疾病的三線以上的治療，其中包括二線的化療。中位年齡是58歲，44.7%的患者體能良好, 90.2%的患者有內臟轉移，85.6%的患者有至少2個轉移部位。8個月期中分析時，35.6%的患者接受過至少8個週期的治療；確認的腫瘤客觀緩解率是17.4%，臨床獲益率（CR+PR+SD≥6個月）是42.4%，中位疾病控制時間是5.7個月。最常見的治療後不良事件是腹瀉、疲勞、噁心、食欲減退和腹痛。因不良事件而停藥僅6.8%。

對於既往接受過多種治療的荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性的晚期乳癌患者，Abemaciclib治療可以引起腫瘤客觀緩解。該治療耐受性良好，因此可以長期用藥。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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