2010年開始，癌症免疫治療讓癌症治療出現了革命性的進展。2011年，免疫檢查點抑制劑CTLA-4抑制劑Yervoy (Ipilimumab, 益伏)首先獲得美國FDA核准，成為全球首個上市的免疫檢查點抑制劑，開創了癌症免疫治療新紀元。

免疫治療不同於傳統的抗癌藥物，乃是透過重新啟動患者自身的免疫系統來攻擊腫瘤，而且如果免疫治療有反映的患者，可以獲得長期的疾病控制。於是2013年《Science》雜誌正式將癌症免疫治療封為醫學界的“重大突破”，正式開啟了癌症免疫治療的濫觴。

繼往開來，於西元2014年， Nivolumab(opdivo、保疾伏、納武單抗)成為全世界第一個核准上市的PD-1抑制劑免疫治療藥物。節制2017年9月，美國FDA已經核准了5個PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，分別為Nivolumab，Pembrolizumab(keytruda、吉舒達、健痊得、派姆單抗)，Atezolizumab(Tecentiriq、癌自禦、阿特朱單抗)，Avelumab(Bavencio)和Durvalumab（IMFINZI）。

這些免疫藥物不同于過去之標靶藥物，免疫治療藥物適應症大多覆蓋多個癌種，而且有越來越多的趨勢。而且於黑色素瘤、肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、典型何杰金氏淋巴瘤及頭頸癌等的治療領域都獲得了令人驚艷的臨床成績。以Nivolumab為例，在不到3年的時間內，已經取得了12個適應症，其中有7個適應症獲得了FDA當局的加速核准，而有高達12項的重要研究刊登於醫界最高殿堂《新英格蘭醫學雜誌》之列。甚至在早先美國FDA已經核准另一個免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab在MSI-H及dMMR患者中使用，這是首個美國FDA針對腫瘤之生物標記、而不是發病部位所核准的藥物。

然而，免疫檢測點抑制劑目前仍有許多不清楚和盲點。總體而言，雖然PD-1/PD-L1抑制劑在癌症治療中大放異彩，倍受矚目，適應症目前不斷增加，為許多癌症患者帶來了新的希望。但應該要確切認識，目前，實際上大致只有約20%-40%的患者能夠從這一花費高昂的治療方法中獲得好處，而且部分患者單一使用免疫治療藥的治療效果並不理想。至於如何預測有效族群，如何克服免疫抗藥性，是否能如2017年9月的歐洲腫瘤醫學會年會ESMO發表PACIFIC研究，Durvalumab讓免疫治療藥物於非第4期癌就能夠呈現出特別臨床意義，甚至用於早期癌症患者，以及如何進行合理有效的免疫合併其他抗癌藥物的治療，達到真正延長患者的總體壽命的終極目標。

關於合併免疫藥物的治療方面，Checkmate 214研究收錄了晚期或轉移性腎細胞癌患者，探討Nivolumab 搭配 Ipilimumab治療方案對比於sunitinib(sutent)用於晚期或轉移性腎細胞癌（RCC）患者的第一線治療療效和安全性。Checkmate 214的首要研究目的是評估中高度風險族群的疾病控制時間（PFS）、整體存活時間（OS）和腫瘤客觀緩解率（ORR）。在中高度風險族群的整體存活時間分析方面，與傳統之標準治療sunitinib相比，Nivolumab 搭配 Ipilimumab治療反而降低中高度風險族群有高達37%顯著的死亡風險。中高度風險族群中的腫瘤客觀緩解率為42%，其中9.4%呈現腫瘤完全消失。截至目前，追蹤Nivolumab 搭配 Ipilimumab治療的中位整體存活時間時間還未達到可以分析階段，而傳統之標準治療sunitinib組則只有26個月。

關於免疫合併化療藥物的治療方面，Keynote 021臨床試驗中的非鱗狀之非小細胞肺癌，不論PD-L1的表達程度高低，分別給予Pembrolizumab搭配傳統非鱗肺癌化療(pemetrexed /鉑類)與單純只有傳統非鱗肺癌化療(pemetrexed /鉑類)，2組同時都接受培pemetrexed作為後續維持治療。免疫搭配化療的疾病控制時間達到了19個月，而單獨只有化療組為8.9個月，疾病惡化風險因為免疫治療的加入可以顯著地降低了近5成(46%)。

目前，我們會將惡性腫瘤大體分為熱腫瘤和冷腫瘤，如何將冷腫瘤轉化為熱腫瘤，提高免疫治療療效呢？基本上可以透過改變腫瘤微環境，使得T細胞能夠進入腫瘤組織。以黑色素瘤患者為例，單獨使用PD-1免疫檢查點抑制劑，約有50%的病人治療有反應，從另一層面而言，卻有高達50%的患者是原發抗藥性的。但目前最新研究指出原發免疫治療抗藥性的患者，確實可以從免疫合併治療中得到幫助，因此，免疫治療合併一些其他的抗癌治療方法，有機會使得冷腫瘤轉化為熱腫瘤。

免疫治療不同於其他的癌症治療，免疫檢查點抑制劑並不是直接作用於癌細胞，反而是透過重新啟動人體的免疫細胞來攻擊癌細胞。所以針對接受免疫治療患者的腫瘤組織內進行生物標記物的分析，包括腫瘤細胞和免疫細胞。

至於何者是免疫檢查點抑制劑之預測的最佳生物標記物，癌細胞之PD-L1表達程度和腫瘤突變負荷（TMB）目前仍然是最常被討論，也是公認比較有意義的標記物。而今年亦有一些新的發現，例如血液檢驗腫瘤突變負荷量有望成為第一線癌症免疫治療的伴隨診斷，從周邊血液之檢測，是一個不具侵入性的生物標記檢測方法，就有望可能預測免疫抑制劑藥物治療何者是受益的患者。

新的免疫檢查點抑制劑，例如LAG-3抑制劑，目前已經有PD-1/PD-L1抑制劑合併LAG-3抑制劑的相關研究，探討是否可以克服PD-1/PD-L1抑制劑的抗藥性問題，能否讓更多患者能從免疫治療中獲得幫助。

而早期癌症患者是否可以用癌症免疫治療呢?免疫檢查點抑制劑目前已經可以用於多種癌症，但多為晚期癌症的適應症。如2017年9月的歐洲腫瘤醫學會年會ESMO發表PACIFIC研究，Durvalumab讓免疫治療藥物於非第4期癌就能夠呈現出特別臨床意義，對於第3期無法手術切除的局部晚期（非第4 期）非小細胞肺癌患者，且已完成同步放化療的患者，過去確實這種傳統治療模式一直有改善的空間，以及需要更好醫療的需求性。於2017年9月的歐洲腫瘤醫學會年會ESMO，發表了一個癌症免疫治療極具重要性研究PACIFIC提供了劃時代的重要根據，讓免疫治療將有望成為第3期無法手術切除的局部晚期（非第4 期）非小細胞肺癌患者新的治療選擇，Durvalumab顯著延長了疾病控制時間，且安全性良好。

再者如免疫藥物用於黑色素瘤輔助治療方面，CheckMate-238臨床試驗是一項正在進行的第3期隨機、雙盲性研究，比較了Nivolumab 與Ipilimumab兩者用於第3 B/C期或4期黑色素瘤完全切除術後輔助治療的療效。研究收錄了906個患者，按照 1：1隨機分配給予Nivolumab或Ipilimumab治療。患者最多接受1年治療。Nivolumab治療組部份比起Ipilimumab治療可以顯著地提高了35%的無復發生存時間。Nivolumab組與Ipilimumab組18個月的無復發生存率分別為66.4%和52.7%（95% CI: 47.8，57.4）。目前，兩組的無復發生存時間均未達到中位值。此外，在BRAF突變和野生型的患者之次族群分析，也都顯示Nivolumab組用於復發的控制比起Ipilimumab組更優。

免疫治療似乎真的能讓患者活得更久，活得更好?

晚期癌症患者，治療的終極目標是讓患者活得更久，活得更好。隨著免疫治療經驗的日新月異，我們確實看到了免疫治療可以讓患者獲得長期效益的事實。例如在CheckMate 017和CheckMate 057研究臨床試驗的3年研究資料，發現Nivolumab相較於過去標準治療歐洲紫杉醇化療而言，對於既往使用過含鉑類雙藥化療期間或之後病情惡化的晚期非小細胞肺癌患者，Nivolumab在總體族群中明顯有助益，與標準治療歐洲紫杉醇化療相比，Nivolumab治療組分別有近三倍（CheckMate-017研究）和兩倍（CheckMate-057研究）的患者在3年時候仍然存活。

晚期癌症治療的終極目標是使患者活得更久，活得更好，免疫治療已經讓這一目標變成可能。而目前，免疫治療正從晚期患者的角色走向早期患者，在2017年的ESMO會議經看到了曙光，在局部晚期非小細胞肺癌患者中所進行的PACIFIC研究，已經證實免疫治療用於早期患者也同樣有療效。此外，在黑色素瘤患者中的CheckMate-238研究，發現Nivolumab用於黑色素瘤之術後輔助治療也是優於Ipilimumab。而免疫治療也在術前輔助治療領域進行了很多研究，用於不能手術切除的患者，期望前導性免疫治療後能夠轉化為可切除的患者。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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