個體化癌症免疫治療 有譜嗎？

有一次，神醫華佗幫官吏倪尋和李延看病，兩人都感到頭疼發熱，華佗診斷病情後，給倪尋開了下瀉藥、給李延開了發汗藥。兩人覺得奇怪，問華佗為什麼同樣的病，卻用不同的藥？華佗說：「倪尋的病是由內傷引起的，李延是因為外部受涼而引起感冒；病因不同，治療方法也不一樣。」他們回去後按藥方服藥，第二天病都好了。

這是相當早的個體化治療的典範，同樣一個疾病，如果致病原因不同，理當給予不同的治療。每個人發生癌症的原因也不盡相同，所產生的基因突變也有所不同，所以個體化治療用於癌症醫療上一直被有所期待。

癌症個體化治療，是這十幾年來癌症醫療的核心思維，根據某位患者其癌症特定的基因特徵，給予量身裁製的醫療。而癌症免疫治療則是啟動患者的免疫系統來控制腫瘤。

將這兩種表面上看起來不同思維的醫療策略加以融合，便可以發展出一種新的治療思維，也就是個體化癌症免疫治療。深入瞭解患者腫瘤基因突變中能夠影響身體抗腫瘤免疫的部分，能夠預測患者對於免疫治療的療效，或者指導免疫治療藥物的選擇，使其效果達到最佳。

近年來，癌症免疫治療的療效令人雀躍不已。最近在晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌和膀胱癌、頭頸癌與腎細胞癌中屢屢獲得相當成功的進展，在多種類型實體腫瘤也陸續開展了許多免疫治療的臨床試驗。但是隨著這個領域不斷發展，再加上精準醫療呼聲高漲，要如何在特定患者身上讓癌症免疫治療達到最理想的治療效果，成為一個不可忽視的問題。

目前已觀察到具有顯著臨床療效的癌症免疫治療，包括細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）與程式性細胞死亡（PD-1）的單株抗體。免疫檢查點能夠防止宿主的自身免疫反應過度作用，控制對抗某種抗原的過多的免疫反應。而癌細胞卻巧妙地運用此一機制，達到抑制免疫的作用。

所以以其人之道，反制其人，因此免疫檢查點抑制劑能夠幫助身體重新啟動細胞介導的免疫反應，促進對腫瘤的清除。免疫檢查點抑制劑在2011年已經證實anti-CTLA-4藥物Ipilimumab用於治療轉移性黑色素瘤，開啟了免疫檢查點抑制劑用於晚期腫瘤治療的新紀元。

之後，又在2014年批准了anti-PD-1藥物Nivolumab 和 Pembrolizumab。之後Nivolumab 和 Pembrolizumab的適應症又擴展至非小細胞肺癌。

PD-1受體的配體PD-L1和PD-L2也是癌症免疫治療中相當重要的靶點。PD-L1 單株抗體Atezolizumab也於近日內核准使用於轉移性膀胱癌。除此之外，還有另外一些免疫檢查點抑制劑也在研究中。其中包括TIM3和LAG3，二者通常會與PD-1共表達，均會限制細胞毒殺性T細胞（CTL）的功能。

癌症疫苗，嚴格說起來應該也算是癌症免疫治療的一部份。預防性疫苗，如重組人類乳突病毒HPV疫苗，就能夠顯著降低子宮頸癌和口咽部的人類乳突病毒HPV相關之頭頸部鱗狀細胞癌的發病率，而B型肝炎疫苗能夠預防肝炎相關肝細胞癌的發生。而治療性疫苗主要是按照腫瘤特異或腫瘤相關抗原進行設計，激發免疫反應，產生免疫記憶細胞。治療性腫瘤疫苗方面，可以通過二代基因測序的技術確定患者某種特定癌/睾丸抗原（或其它免疫原性表位）的表達水平，然後設計針對某位患者特定的癌症疫苗進行治療。

過繼性細胞免疫治療也算是癌症免疫治療的一部份。過繼性細胞免疫治療（ACT）也是一種很有淺力的腫瘤免疫治療策略。首先從切除的腫瘤樣本中得到自體的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），然後給予介白素(IL-2)的刺激，監測能在體外抑制患者腫瘤的TIL之亞群，然後於體外將這些細胞擴增至10¹¹個細胞，然後回輸至患者體內，使其在體內對抗殘存的腫瘤細胞。此外，過繼性細胞免疫治療另一方面，可以通過對患者腫瘤外顯子進行測序，確定特定的新抗原。然後獲得患者循環系統中的自體T細胞，然後設計表達能夠對抗特定新抗原的嵌合受體(CAR)或T細胞的受體(TCR)，如此能夠獲得針對患者個體癌症的高度特異的T細胞群。

患者個體差異不同，會造成其對免疫治療效果不一，有下列幾個影響的層面:

一、免疫檢查點抑制劑的療效在不同患者和不同類型腫瘤中的差異較大。這可能與以下幾個方面的個體差異有關。

1)PD-L1表達的水平多寡與抗PD-1單株抗體之療效有顯著關聯性。研究人員已經發現，給予患者抗PD-1單株抗體，如果PD-L1陽性的患者中有高達近4成會到腫瘤呈現客觀緩解的情形，而PD-L1陰性的患者對該治療就不敏感。

2)癌細胞中的非同義性突變，會使得腫瘤細胞會產生新的抗原供免疫系統識別。突變總體負擔量較多的腫瘤，其所對應的CD8+ 的T細胞其細胞殺傷活性更高。最近的研究顯示，如果患者腫瘤突變總體負擔量較多，那麼接受免疫檢查點抑制劑治療後的持續臨床療效會更明顯，疾病控制時間更長。有此可以看出，其實能夠產生特定的免疫原性的新抗原多肽，可能才是提高免疫檢查點抑制劑療效的根本因素，而並非非同義突變的絕對數目。

3)顛換突變水平較高（例如吸煙誘導的癌症）的患者對抗PD-1單株抗體之療效的敏感性顯著高於顛換突變水準低的患者。雖然患者自己報告的吸煙史與持續臨床療效和疾病控制時間並沒有明顯的關聯性，但是吸煙誘導的腫瘤發生的分子特徵才更為可靠，與抗PD-1單株抗體之療效有著顯著關聯。

4)癌細胞的許多抗原與環境微生物的多肽十分類似。對抗CTLA-4單株抗體之治療敏感的患者體內，因為可通過環境微生物，例如腸內菌叢等，產生與腫瘤細胞抗原相似的多肽，因此免疫系統已經做好準備對這些與微生物多肽相似的抗原進行識別，所以於抗CTLA-4單株抗體治療後，其對腫瘤的清除作用也就更為有效。

5)DNA錯配修復（MMR）是維持細胞DNA複製正確性的一個重要機制。DNA聚合酶或MMR基因的突變均會導致DNA微衛星不穩定性（MSI）。如果存在高度的微衛星不穩定性，癌細胞的突變則較多，患者對免疫治療則更為敏感。例如:MMR缺陷的大腸癌患者接受Ipilimumab治療的效果顯著優於MMR功能正常的患者。

然而個體化癌症免疫治療治療目前面臨了一些挑戰:

1.過去，外顯子測序的費用過度昂貴，使得基於個體化基因組所設計的免疫治療的大規模應用幾乎不太可能。隨著高粱量基因測序的費用持續減少，個別患者的腫瘤測序之可行性大為提升。

2. 即便針對特定患者設計個體化癌症免疫治療策略，還是很難達到一致的良好療效。

3. 宿主共生的微生物對於抗腫瘤免疫治療的療效有很大影響，這方面尚需進一步闡明。

癌症免疫治療的重大突破是大伙有目共睹的，但是，因為許多的因素，讓僅有少數患者能夠從免疫治療中受益是不爭的事實，而且免疫治療還是有些許的不良反應。因此，癌症免疫治療需要從個體化、精準化治療的角度出發，一方面通過個體化基因分析能夠預測和選擇那些可能會從免疫治療中受益最大的患者，一方面能夠設計個體化治療方案，以強化免疫治療療效和減少不良反應。

近年來，癌症免疫治療的療效令人欣喜。最近在晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌和膀胱癌、頭頸癌與腎細胞癌中屢屢獲得的成功的範例，在多種類型實體腫瘤中開展免疫治療臨床試驗也十分必要。但是隨著這個領域不斷發展，如何在特定患者身上達到最優治療效果，成為一個關鍵問題，個體化癌症免疫治療將是免疫治療未來臨床應用的趨勢。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。如有任何謬誤或建議，懇請不吝指教。

需要閱覽作者撰寫的更多相關癌症資訊，歡迎前往陳駿逸醫師官網”話聊俱樂部”(cancerfree.medicalmap.tw)。