長期以來，醫學界認為可以藉由啟動自我免疫系統來治療癌症，科學家也一直努力不懈地往這個方向研究。經歷了過去幾十年的挫折之後，終於在2015年得到了”小確幸”，許多癌症的免疫治療領域獲得了極大的突破，肺癌自然而然也沒有缺席。

癌細胞十分的頑強，自身擁有多種抑制免疫的機制，從而阻止了機體免疫系統的抗腫瘤作用。因此科學家開發出了針對免疫系統負向調控因子(或者是說拔除癌細胞對於免疫系統煞車機制)的單株抗體治療。阻斷 PD-1 與PD-1之配體（PD-L1、PD-L2）的結合，足以恢復 T 細胞本身之抗腫瘤的細胞毒活性。

目前已經有一缸子的擾亂 PD-1 與其配體結合的單株抗體已經上市，\進入臨床階段。這些抗體主要分為兩類：PD-L1單株抗體（Nivolumab 和 Pembrolizumab）和PD-L1 單株抗體（Atezolizumab）。其他的PD-L1單株抗體Durvalumab 和 Avelumab也正如火如塗地進行臨床試驗。

關於PD-L1單株抗體其治療非小細胞肺癌臨床試驗的結果

Nivolumab(Opdivo) 是第一個獲准可以使用於治療過去已經接受治療過之非小細胞肺癌的抗 PD-1單株抗體。2015年有一項第貳期臨床試驗和兩項大樣本量第3期臨床試驗的結果是其重要的依據。

Checkmate 063，一項隨機第3期臨床試驗，檢驗了 Nivolumab 單一藥物治療過去已經接受治療過之屬於鱗狀的非小細胞肺癌，並在腫瘤緩解率和存活率方面顯示出了有意義的結果。

Checkmate 017臨床試驗則是比較了 Nivolumab 和化療歐洲紫杉醇其個別於過去已經接受治療過之屬於鱗狀的非小細胞肺癌的療效。免疫治療Nivolumab延長了整體存活時間，並且不良反應方面表現也更好。另一個設計極相似的 第3期臨床試驗Checkmate 057，則發現Nivolumab在治療非鱗狀的非小細胞肺癌方面，表現出了帶給病患的生存益處。

另外一個抗 PD-1單株抗體Pembrolizumab (keytruda)也獲得了官方的核准，用於在鉑類為主的化療失敗後，治療 PD-L1 呈現陽性的轉移性 NSCL非小細胞肺癌。一項非常大樣本量的第一期臨床試驗 KEYNOTE-001，則是探討在腫瘤緩解率和疾病緩解持續時間方面，Pembrolizumab都顯示出了有希望的結果。而第3期臨床試驗 KEYNOTE-010也發現了與 Nivolumab相關研究極為相似的結果，Pembrolizumab 也比化療歐洲紫杉醇，更能顯著改善了患者的整體存活時間。

PD-L1 單株抗體 Atezolizumab 在第1期臨床試驗中，發現其在過去已經接受治療過之的腫瘤緩解持續時間方面，顯示出了令人驚豔且鼓舞的結果。隨後的 第2期臨床試驗POPLAR，則是探討了 Atezolizumab 與化療歐洲紫杉醇兩種治療模式，於過去已經接受治療過的非小細胞肺癌的療效，研究結果顯示 Atezolizumab 治療在整體存活時間方面有較為優勢的成果。而另一個設計相似的第3期臨床試驗OAK，研究也即將於近日報告其結果。

同樣也是 PD-L1單株抗體的 Durvalumab 於單一藥物治療的劑量增量之試驗中，也顯示出了持續的臨床活性，並在合併使用 Tremelimumab（細胞毒性 T 細胞相關蛋白4，CTLA-4 抑制劑）方面也獲得了非常不錯的結果。相關試驗正在進行中，包括在轉移性 非小細胞肺癌 領域（ATLANTIC 研究）、局部進展期 非小細胞肺癌領域（PACIFIC 研究）及非小細胞肺癌的術後輔助治療領域（BR31-IFCT1401 研究）。

進行中的相關試驗有幾個方向，一些研究在探討基於患者 PD-L1 表達水平多寡之情況，比較 PD-1 和 PD-L1 抑制劑與標準化療的療效，包括討論其於晚期非小細胞肺癌的第一線治療的情況、局部晚期非小細胞肺癌放化療後治療領域及早期 非小細胞肺癌的新輔助治療或輔助治療領域。在上述之不同領域中，也同樣正在進行考察 PD-1 和 PD-L1 與其它治療聯合使用的相關試驗。

關於免疫檢查點抑制劑的不良反應

新穎的免疫檢查點抑制劑也帶來了新型態的免疫治療相關不良反應(irAE)。這種自體免疫性不良反應主要表現在內分泌系統（垂體炎、甲狀腺功能減退）、皮膚（皮疹）、腸胃道系統（腹瀉和結腸炎）、肺部（肺炎）、肝臟（肝炎）、腎臟（腎炎）方面的不良反應發生率均比化療所引起的機率還低，同時免疫治療相關不良反應的嚴重度也輕於傳統化療。但是仍然需要加強患者衛教，醫護人員也要在監控過程中提高意識，以便在免疫治療相關不良反應症狀嚴重前就能夠及時介入與處理。

新穎的免疫檢查點抑制劑當然也被要求有生物標誌物的預測，並非所有晚期非小細胞肺癌患者都能在該類藥物中獲益。由於個體化治療和免疫治療藥物的目前所費不貲，很需要藉由生物標誌物的預測來改善患者的選擇方案。在上述研究中，PD-L1 表達水平多寡可以用於區分哪些患者能夠得到較好的緩解率和長期的生存率，而且似乎PD-L1免疫組織化學檢測檢測是一個預測效果很好的檢測，但是 使用PD-L1表達水平多寡來預測免疫治安，還不是一個完美的檢測方案。最佳抗體、陽性與陰性正確的診斷分界點為何?PD-L1 在免疫細胞與腫瘤細胞上表達與療效的相關性又是如何?還有PD-L1 表達水平有其異質性等問題仍待解決。目前醫界正合作努力希望能夠統一和優化相關檢測標準。另外，其它可能的分子生物標誌物也正在研究中，例如非同一突變的負荷等，也有可能作為生物標誌物的預測，有助於選擇適於免疫治療的患者。

免疫治療於晚期過去已經接受治療過之屬於鱗狀的非小細胞肺癌之治療領域的一個重要進展，也是目前最新的第二線標準治療方案。

未來用於改善臨床成果的研究主要方向為：

（1）晚期非小細胞肺癌患者第一線使用免疫治療的臨床試驗正在進行中，預計在未來1-2年內報告結果；

（2）早期非小細胞肺癌患者（Ⅰ-ⅢA 期）的免疫治療；

（3）拓展至其它肺部惡性腫瘤，如小細胞肺癌患者、間皮瘤和胸腺癌；

（4）免疫治療合併現今的標準治療；

（5）聯合使用其它免疫治療抑制劑（CTLA-4 抑制劑和殺傷細胞免疫球蛋白樣受體 KIR 抑制劑）；

（6）免疫治療合併標靶治療，使特定患者獲得更好的緩解及更久的緩解持續時間；

（7）通過對研究結果的轉化，優化預測生物標記（如 PD-L1 表達之水平）或通過 DNA/RNA 開發新型標誌物。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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