利用強化免疫系統來攻擊乳癌細胞的做法早在十幾年前就已經被正式宣告放棄，但隨著乳癌疫苗的研發逐漸嶄露頭角，成為可能的乳癌治療策略，也讓免疫治療正在”王子復仇”中。

免疫治療藥物可以激發身體對癌細胞的免疫反應。目前針對乳癌的免疫治療還未獲得重大成就，也還存在著許多的不確定性。但截至2015年8月，全世界有超過40個乳癌免疫治療的臨床試驗正在進行中，其中有2個已經邁入第3期試驗臨床試驗階段。現在乳癌治療的專家們，內心總有份期待， “希望有一天能藉由免疫治療搭配現今的治療搭配現今的治療方法，讓我們能夠治癒乳癌。因為理論上，身體的免疫系統對腫瘤抗原具有記憶性，能夠找到癌細胞並消滅身體任何部位的轉移灶，包括骨頭和腦，而找出在免疫抗癌T細胞耗竭前，怎樣去有效維持或回復這種免疫反應，是當今需要克服的瓶頸。

論起癌症免疫治療的概念，大概需要追溯到超過一個世紀以前。19世紀初，紐約Memory Sloan-Katering癌症中心的骨科醫師William Coley給癌症患者注射了一隻滅毒細菌疫苗來刺激機體的免疫力，此為現代免疫治療之濫觴。而20世紀初，血液腫瘤科醫生開始用高劑量介白素-2（IL-2）和干擾素-γ（INFγ），此為T細胞的細胞激素；在細胞激素的治療下，一些癌症患者生存期達到幾十年，但是高劑量細胞激素治療所衍生出的炎性反應是全身性的，所以可能存在一些威脅生命的不良反應，包括血管滲漏和肺部損害。

1996年免疫治療出現了重要突破， M.D. Anderson癌症中心的免疫學家James Allison (2014年唐獎生技獎得主之一) 與其同事發現，可以通過抑制免疫檢查點的方法，解除對免疫系統的煞車作用，進而來擴大抗腫瘤免疫反應。這些檢查點原本是抑制免疫反應的，對身體免疫系統原本是扮演的煞車作用，身體依賴於這些檢查點的調控來調節免疫發炎反應，減少身體暴露於自體免疫性疾病的風險，但癌細胞卻巧妙地活用這套煞車系統，反而讓免疫系統癱瘓，失去免疫清除或撲殺癌細胞的機能。但是當免疫治療重燃免疫檢查點的功能，讓其發揮這一必要作用時，會直接影響免疫系統，進而達到摧毀腫瘤的作用。Allison的研究指出，阻斷位於T細胞表面的CTLA-4檢查點，即可以解放煞車作用，進而可以增強身體針對腫瘤的免疫反應，但是副作用遠比IL-2和IFNγ小。過沒多久，美國FDA於2011年已經正式批准了CTLA-4抑制劑Ipilimumab治療晚期黑色素瘤。在第3期的臨床試驗，Ipilimumab治療的黑色素瘤患者比不用Ipilimumab的患者，平均整體存活時間延長了4個月，研究中一些反應極好的患者甚至有長期的存活率。

同時，日本研究者本庶佑則在研究T細胞另一個免疫檢查點-程式性細胞死亡蛋白-1（PD-1）之臨床可能性。PD-1和腫瘤細胞上的配體結合，會形成PD-1/PD-L1複合體，可以讓腫瘤細胞於免疫監控系統中順利地隱藏了起來，逃避免疫系統的追殺而存活下來，甚至壯大地盤。如果能夠阻止PD-1/PD-L1複合體的形成，的確是有益於癌症的治療。美國FDA於2014年12月也批准了PD-1抑制劑nivolumab為最新免疫檢查點治療藥物，主要用來治療轉移性非小細胞肺癌，2015年4月份在歐洲也批准上市。

然而，免疫治療有機會在乳癌治療發光發熱嗎??

最初，對於免疫檢查點抑制劑是否對乳癌有效，一直存在著廣泛的懷疑。剛開始認為只對已經被腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）侵犯的癌症有效。因為黑色素瘤和肺癌常常周遭有很多TILs，使得癌症很容易被免疫治療瞄準，但乳癌的TILs水準相對較低，所以人們認為乳癌對免疫治療反應可能不會那麼好；而且最重要的是，因為治療乳癌已經存著在許多非常有效的藥物，免疫治療於乳癌的角色，不會像黑色素瘤和肺癌一樣能滿足的醫療上的需求。

但在免疫檢查點抑制劑上市的過程中，這一態度已經發生了明顯改變。目前超過40項正在進行的乳癌免疫治療的臨床試驗中，大約有2/3是關於乳癌疫苗。而乳癌疫苗具有很多不同形式，例如NeuVax，來源於細胞表面蛋白HER2，它在一些乳癌細胞中大量表達，也是Herceptin標靶藥的作用靶點。疫苗從癌細胞DNA或整個腫瘤細胞中提取，有時候它們還可以在實驗室從一個病人自身的暴露於腫瘤抗原的白血球中個體化客制出來。不論來源，癌症疫苗能夠刺激特定的抗腫瘤免疫，特別是第1型免疫反應。第1型免疫反應依賴於可分泌如IFNγ和腫瘤壞死因數-α（TNF-α）等大量炎性因數激素的輔助CD4 T細胞。這些激素會反過來啟動CD8T細胞，繼續攻擊和殺死癌症細胞。

一項叫做PRESENT的第3期臨床試驗將納入700名HER2表達屬於低、中度的早期乳癌患者，隨機分配為NeuVax組或一種叫做GM-CSF的免疫刺激藥物組，試驗旨在探討3年無病生存，試驗結果將於2018年揭曉。

同時，免疫治療領域也在探索如何將乳癌患者和合適類型的免疫治療進行配對。最常見的乳癌類型，導管A型，即雌激素受體（ER）陽性乳癌患者，是否也能從免疫治療中獲益，應該還是個問題，特別是這類新診斷之雌激素受體陽性乳癌，有80%的腫瘤生長緩慢，對現今的內分泌治療，如他莫昔芬或芳香化酶抑制劑，普遍反應良好之情況下。

對治療抗藥性之雌激素受體陽性腫瘤患者數目已經有超過的趨勢，而且更加具有侵襲性，這些或許是雌激素受體陽性乳腺癌患者接受免疫治療的基礎。

大部分免疫治療試驗針對的是侵襲力更強的三陰性乳癌（TNBC），由於缺乏雌激素受體、黃體素受體和HER2等標靶作用點，治療手段較少。癌症細胞攜帶的突變越多，對免疫系統來說他們就越異類。由於三陰性乳癌比其他類型乳癌表達更多的突變抗原，故可能對免疫治療會格外敏感。

研究者希望找出能幫助預測哪些乳腺癌患者對免疫治療反應最佳的生物標誌物，但是可靠的指標似乎還不存在。乳癌檢查點阻滯還是限於抑制PD-L1。現有的PD-L1抑制劑包括Atezolizumab業已在進行三陰性乳癌的第1期試驗；默克生產的pembrolizumab正在進行第2期三陰性乳癌試驗。稍早醫界認為更好的應答和更高的PD-L1表達水準相關，因此臨床試驗排除了PD-L1陰性的患者。但是PD-L1表達水準呈動態變化，不僅個體間表達不同，不同時間也具有不同表達。細胞上調和下調PD-L1是針對炎症的正常反應，上調PD-L1來降低炎症，炎症消退後則下調。

PD-L1表達的水平也取決於取檢體的時間，研究者目前仍然還在討論是否PD-L1水平較低就不應該進入免疫治療的議題。有一些人認為需要高表達水平的PD-L1，才能讓免疫檢查點抑制劑發揮作用，而另一些人則發現PD-L1水平沒有影響免疫檢查點抑制劑發揮作用之關係。然而還有其他有潛力的預測標誌物，包括一種叫做ICOS的T細胞啟動的生物標記，目前發現可以預測黑色素瘤患者對Ipililumab的反應，以及一個叫做K167的T細胞增殖生物標記，。

另一種有價值的生物標誌物是腫瘤中TILs的數量。雌激素受體陽性腫瘤TILs水準較低，但對三陰性或HER2陽性乳腺癌等更具侵襲力的腫瘤來說未必如此。大約25%的侵襲性乳癌為“淋巴細胞為主型”，意思是TILs的數量超過了惡性細胞。另外25%完全沒有TILs，剩下的50%居中。研究表明乳癌的TIL數目可以預測對化療的反應，數量多則反應好。而未來希望免疫治療也是如此。沒有淋巴細胞的腫瘤對檢查點阻滯有反應的可能性很小，更藉由使用疫苗來提高TILs數量可能是種很好的方法，低TIL水準的腫瘤可能本身就難引起免疫系統的注意，因為沒有表達足夠的T細胞受體，即便使用這種方法也未必有效。

但是更多的研究者相信乳癌免疫治療真的有其未來，但應該是乳癌疫苗和檢查點抑制劑結合的免疫治療模式，因為如此才能由疫苗刺激乳房T細胞的反應，而之後檢查點抑制劑可以擴大和維持免疫反應。關於聯合使用疫苗和免疫檢查點抑制劑的臨床試驗正在進行中。就像其他實驗階段的治療方法一樣，免疫治療主要在進展轉移性乳癌中試驗。最後，免疫治療於治療早期乳癌中可能更為有效，這項論點值得觀察。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫治療臨床醫師，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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