最近的臨床試驗結果顯示免疫檢查點抑制劑藥物在不同的轉移性癌症，當中的研究結果著實令人印象深刻。

這些研究的結果也顯露出免疫治療卻實是癌症治療相當有治療成績的療法之一，而部分臨床前的研究也提供了於部分的細胞毒殺性藥物確實是具有刺激免疫系統能力，導致抗腫瘤免疫的反應，進而增加這些藥物在臨床上的有效性。而這些臨床上的]觀察，也讓我們提出了一個假設，下一階段的癌症治療應該就是細胞毒殺性藥物合併免疫治療的模式。

免疫系統涉及腫瘤控制的機制，目前已經普遍被接受。而先天性與後天性的免疫細胞可以偵測出癌細胞並且清除之，這種機制稱為”免疫監視”。

之後的研究也發現免疫系統可以也可以加癌白細胞的惡化，主要是藉由對於抗癌治療呈現抗藥性的細胞株加速生長的機制所造成。這種”免疫修飾”的作用代表了免疫系統對於腫瘤的兩種作用，正向的免疫系統的作用是在於控制腫瘤，而另一種負面的效應來自於因為免疫受到抑制而所造成的腫瘤的進展。

最近的研究發現腫瘤周遭經常有免疫細胞的浸潤，最主要的是CD8的T細胞，這些細胞很可能對於腫瘤生長的控制有一定的作用，那是因為腫瘤周遭如果出現CD8的TT細胞，通常治療成績也比較好。這種對抗腫瘤的免疫反應可以用來加強免疫毒殺腫瘤的攻擊，進而導致癌症病人的臨床效益增加。

化學治療過去認為是對於免疫作用是抑制的，然而這個論點近年來受到許多的挑戰，許多研究學者發現部分的化學治療藥物，可以增強身體對於癌症的免疫作用，進而造成免疫撲殺腫瘤，導致腫瘤細胞死亡，如此可以加強對抗腫瘤的作用，進而提高化學治療的效應。而目前這種對於化學治療可以激發身體的免疫反應機制，通常不出現於高劑量的化學治療。

近年來使用單株抗體去阻斷免疫檢查點CTLA-4與PD-1，會誘發出更為堅實的抗腫瘤免疫反應，對於許多形態的腫瘤都表現出很不錯的臨床效果。利用的細胞的增殖技術來傳送腫瘤特異抗原的自體T細胞，這些T細胞都要表達出經過客隆出來的T細胞接受器，或者是複合性的抗原接受器，這種免疫治療方式簡稱為CART。

雖然目前這些成功的案例已然陸續出現，但是仍然有許多的病人沒有辦法因此治癒，所以免疫治療是否應該合併其他療法，以期達到更好的腫瘤控制，是值得探討的。

雖然免疫療法合併部份的傳統細胞毒殺性化學藥物治療是值得去探討，然後有個重要的問題就是，到底要怎麼樣整合這些新穎的免疫治療與目前臨床處理腫瘤的標準策略，目前仍然還有許多未明瞭的地方。

有越來越多的證據顯示，腫瘤經過放射線治療之後會引起腫瘤周遭的微環境產生一些分子形態的改變，而這些改變會加強免疫系統對於腫瘤整體的撲殺作用，進而加強放射線治療對於腫瘤的效果，這個效果又叫做abscopal效應。這或許可以解釋，當我們對於原發的腫瘤進行放射線治療，而那些沒有接受放射線治療的遠端腫瘤，很可能也因此加強免疫系統的誘導，導致未照射腫瘤也因而縮小。此外，放射線治療對於腫瘤細胞而言，可能因此而誘導許多分子的表現，比如MHC 1、NKG2D的配體、死亡接受器以及一些結合的分子，這些可能會誘導免疫細胞的作用。因此放射線治療似乎是一個免疫治療很好的治療合作的夥伴，如此合併放射線治療可以達到免疫誘導的全身性腫瘤的控制。

大多數的化學治療都被認為對免疫系統呈現抑制的作用，所以免疫治療合併化學治療的論點，長久以來都被認為是不可能有任何加強的效果。然而目前有許多的觀察都發現到。部份的化學治療，例如5-Fu、cyclophosphamide，確實可以誘發免疫系統的調節，而部分的臨床試驗也顯示出免疫治療之後使用化學治療，確實會比單獨使用化學治療的病人有更好的臨床效果。這也加速了科學家們對於化學治療與免疫治療是否有合併可能性的研究。陸續的研究也顯示出化學治療確實可以透過不同的機制來加強免疫治療效果，化療可以透過逆轉免疫系統受到抑制的狀況，來加強抗腫瘤的效果；另外化學治療也可以藉由強化腫瘤抗原交叉性的表達來加強的部分來加強免疫治療的效果；而化學治療也可以藉由促進免疫細胞更容易穿透露腫瘤的中心的機制，來加強免疫治療的效果。

由分子機制來看免疫治療與化學治療合併的機制。

傳統的化學治療可以(1)誘發腫瘤細胞死亡的免疫型態的機制(2)清除免疫抑制細胞(3)強化腫瘤細胞對於免疫作用細胞的敏感化。

免疫刺激作用的細胞激素以及免疫檢查點抑制劑可以強化CD8 T細胞的活化，預防他們之後在腫瘤微環境當中作用的消失。所以免疫治療與化學治療合併不只是針對腫瘤細胞，還可以加強CD8 T細胞，最後導致了抗腫瘤效果的加強。

至於免疫治療合併標靶治療的部分呢?

有一些小分子的標靶治療藥物，例如TKI、proteasome或是mTOR抑制劑，都已經顯示出可以藉由影響免疫反應，特別是影響到T細胞或者是樹突細胞的作用；另外也可以藉由消除或減少免疫抑制細胞(如Treg、MDSC)的作用，來加強免疫治療的作用。已經有研究顯示出免疫治療合併標靶治療，對於專一性腎細胞癌來說，有不錯的治療效果。TKI可能會影響到STAT的訊息傳遞路徑，進而大大的減少或降低免疫抑制細胞(如Treg、MDSC)所產生的免疫抑制作用，進而使得免疫合併標靶治療這樣的治療模式受到相當關注。而抗血管新生標靶治療，也可以使得腫瘤新生血管正常化，進而強化免疫治療的療效。

免疫治療合併標靶治療的單株抗體部分，因為這些單株抗體可以加強免疫反應，特別是藉由抗體依賴型的細胞毒殺作用(ADCC)，例如Trastuzumab、rituximab、cetuximab等，有人發現Trastuzumab合併蒽醌類化學治療藥物，作用確實可以增加，部分是導因於抗腫瘤的免疫效果加強。目前已經有許多免疫療法合併單株抗體標靶治療的研究正在進行當中。

至於免疫檢查點抑制劑如何相互整合應用，或是合併其他免疫治療的可行性，目前正在如火如荼的進展。目前這部分的研究其實獲得許多的不錯的成績。另外黑色素瘤的研究當中，也正在進展免疫治療療法合併BRAF抑制劑等標靶藥物的研究

目前已經很清楚免疫治療的策略可以重新讓免疫系統當中許多有用的機制被啟動來對抗癌症所造成的免疫抑制。對於轉移性癌症或者是腫瘤體積過大的病人來說，單一的免疫治療，應該不太可能很有效果，所以免疫治療有必要合併傳統的抗癌治療。至於合併治療的目的，不僅僅在於降低腫瘤體積，而且還要消除免疫忍受的狀態，進而加強抗腫瘤的免疫反應。目前這樣的想法已經開啟了化學免疫治療的一個新境界，特別是去設計出理想的選擇、治療療程、相關的劑量。

這個合併療法之所以可以成功，其重要根基在於癌細胞與周遭環境、免疫系統會有交互的信號傳遞。對於癌症病人來說，合併治療可能可以帶來一定的好處，但是必須要藉由生物標記來選擇適合化學免疫治療的病人；其次，對於治療劑量以及療程如何適當的選擇，目前還需要進一步的探討。最後一定要記住的是，癌症病人通常有許多合併的疾病，所以過多處理症狀的藥物很可能會影響到免疫系統，所以關於免疫治療到底應該如何合併其他療法，有待進一步的研究。