血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

免疫檢查點抑制劑藥物durvalumab（商品名：Imfinzi/抑癌寧）與tremelimumab (商品名：Imjudo/抑佳妥)於2025年02月01日起健保給付可以用於晚期肝細胞癌(以下簡稱肝癌)第一線用藥的治療。健保給付規定如下:

Ⅰ.限atezolizumab 與bevacizumab 併用，或限免疫檢查點抑制劑 durvalumab 與tremelimumab 併用，適用於治療未曾接受全身性療法之轉移性或無法手術切除且不適合局部治療或局部治療失敗之Child-Pugh A class 晚期肝細胞癌成人患者，並符合下列條件之一：

i.肝外轉移（遠端轉移或肝外淋巴結侵犯）。

ii.大血管侵犯（腫瘤侵犯主門靜脈或侵犯左/右靜脈第一或第二分支）。

iii.經導管動脈化學藥物栓塞治療（Transcatheter arterial chemo embolization,T.A.C.E.）失敗者，需提供患者於12個月內>=3次局部治療之紀錄。

II.須排除有以下任一情形：

i.曾接受器官移植。

ii.正在接受免疫抑制藥物治療。

iii.有上消化道出血之疑慮且未接受完全治療(須有半年內之內視鏡評估報告)。

III.sorafenib、lenvatinib、atezolizumab 與bevacizumab 併用、durvalumab 與tremelimumab 併用僅得擇一給付，不得互換。

IV.atezolizumab 與bevacizumab 併用或durvalumab 與tremelimumab 併用治療失敗後，不得申請使用regorafenib 或ramucirumab。

雙免疫藥物-抑癌寧與抑佳妥，之所以會是肝癌一線治療的用藥選擇，其實是根據發表於2022年新英格蘭醫學期刊上的一篇重要的論文”Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma”。

單一次的高起始劑量(這種被稱為 STRIDE的輸注方案)之CTLA-4（抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4）的免疫檢查點抑制劑藥物-抑佳妥，與PD-L1（抗程序性細胞死亡配體-1）的免疫檢查點抑制劑藥物-抑癌寧，過去已經在轉移性或無法手術切除且不適合局部治療或局部治療失敗的肝癌患者的 2 期臨床試驗中，表現出令人鼓舞的臨床活性和安全性。

於是這項名為HIMALAYA的臨床試驗，本身是一項全球性、開放性標籤的3 期臨床試驗，癌嘔者招募的大多數為罹患轉移性或無法手術切除且不適合局部治療或局部治療失敗的肝癌患者，且之前未接受過全身性的，患者被隨機分配接受以下三種方案之一：

STRIDE方案: 靜脈注射 tremelimumab（300 毫克，一次劑量）加上 durvalumab（每 4 週 1500 毫克）、

單用durvalumab方案:每 4 週 1500 毫克靜脈注射；或

肝癌標靶藥物sorafenib 方案 (每日早晚口服400 mg )。

研究之主要目標是 STRIDE 與sorafenib 方案的整體存活率。durvalumab與sorafenib尼相比，整體存活率的非劣效性是次要之研究目標。

研究之結果:

總共有 1171 名患者被隨機分配到:393位STRIDE方案、389位是單用durvalumab方案，或389位是sorafenib 方案。

STRIDE 方案組的中位總存活期為 16.43 個月，

單用durvalumab方案組的中位總存活期為 16.56 個月，

sorafenib方案組的中位總存活期為 13.77 個月。

STRIDE 方案組、單用durvalumab方案組與sorafenib方案組的36 個月之總體存活率，分別為 30.7%、24.7% 和 20.2%。

STRIDE 方案組與sorafenib方案組相比的總體存活風險比為 0.78。採用單用durvalumab方案治療的整體存活率是不遜色於sorafenib方案組（風險比為 0.86）。

三組的中位無惡化存活期卻呈現出無顯著的差異。

接受STRIDE 方案組的患者中，有 50.5% 出現了屬於 3/4 級的治療副作用，接受單用durvalumab方案治療的患者中，會有 37.1% 出現屬於 3/4 級的治療副作用，而接受sorafenib方案治療的患者中，也會有 52.4% 出現屬於 3/4 級的治療副作用。

結論:

與sorafenib方案相比，STRID的方案毫不猶豫地顯示出顯著提高了整體存活率的功效。針對不罹患轉移性或無法手術切除且不適合局部治療或局部治療失敗的肝癌患者，單用durvalumab方案治療並不會遜色於接受sorafenib方案治療。

關於名為HIMALAYA的臨床試驗:

STRIDE 方案（單劑量 tremelimumab 與 durvalumab 聯合使用）達到了主要目標，即對於先前未曾接受過全身性治療的手術不可切除的肝細胞癌患者，與接受sorafenib方案治療(索拉非尼)的肝細胞癌患者相比，總體生存率具有統計學上的顯著改善。

在這個成熟的資料集中，36 個月的 30.7% 的生存率和 Kaplan-Meier 分析中觀察到的平台期令人鼓舞。研究發現，就整體存活率而言，單用durvalumab方案組治療之療效，並不劣於sorafenib方案治療。與sorafenib方案治療相比，STRIDE 和 durvalumab 方案的臨床活性也得到了更高的客觀反應率、和生活品質惡化時間延長的支持。

HIMALAYA 的研究結果表明，添加單劑量 tremelimumab 就足以為使用 durvalumab 時候來增添臨床˙活性。從機制上看，CTLA-4 抑制抗腫瘤免疫反應早期淋巴細胞的啟動和激活，並以比 CD28 更高的親和力與 CD80/86 結合，從而拮抗 CD28 所介導的共刺激。 PD-L1 調節腫瘤微環境中的免疫反應，位於淋巴細胞活化的下游。

儘管 HIMALAYA 試驗之非設計目的並在直接比較 STRIDE方案 與 durvalumab 單藥治療，隨著時間的推移，tremelimumab 為 durvalumab 增加了總體生存益處，而 CTLA-4 抑制可能推動了 STRIDE 組的長期存活率。

這與先前關於接受抗 CTLA-4 療法治療的晚期黑色素瘤患者的報告一致。這些發現，加上 STRIDE 和durvalumab，而sorafenib的 Kaplan-Meier 更為分離延遲，表明存在不成比例的可能性；然而，對 STRIDE 與durvalumab、而sorafenib與薯條的治療與時間之間的線性交互作用進行探索性檢驗，結果顯示兩種比較均無顯著交互作用。

雖然 STRIDE 和Sorafenib的中位無惡化存活期的 Kaplan-Meier 估計值相似，但接受 STRIDE 治療的患者中有 12.5% 在最終數據截止時仍無進展，而接受sorafenib治療的患者這一比例為 4.9%。此外，STRIDE 組中 46.9% 的患者在客觀疾病進展後繼續，接受至少一個週期的治療。我們推測研究人員評估這些患者仍然受益於治療，這表明進展並不意味著治療抵抗。與肝細胞癌的其他報告一致，這些發現表明無惡化存活期可能不是臨床益處的直接衡量標準，支持重新評估預測此適應症整體存活期的反應標準。

STRIDE 和 durvalumab 的不良事件發生率、頻率和嚴重程度，未發現新的安全性訊號。 STRIDE 和 durvalumab的相關長慰問體。但卻未出現顯著的肝毒性，且未觀察到治療相關的胃腸道或食道靜脈曲張出血事件。

試驗的限制包括以下幾點：首先，採用開放式標籤設計。其次，隨機化沒有按地理區域分層，這可能導致各組之間局部治療實踐不平衡。最後，試驗排除了門靜脈主幹血栓形成的患者。

總之，與sorafenib相比，STRIDE 方案在整體存活率方面表現出統計上顯著的改善。對於整體存活率而言，度伐單抗單藥治療並不劣於索拉非尼。 STRIDE 方案和度伐單抗單藥療法均表現出良好的效益-風險特徵。

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