血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

於2025年於美國ASCO肝膽腸胃系統癌症研討會上，肝癌世界級權威-美國加州大學洛杉磯分校Geffen醫學院Richard S. Finn教授和斯坦福大學癌症中心Lipika Goyal教授，講述了肝癌手術後給予輔助治療是否有用的議題，茲將演講內容整理如下:

手術切除是目前肝癌唯一的根治性治療方法，但肝癌患者於手術後3年內的復發率高達30%~50%，這麼高的復發率促使許多研究者們積極探索肝癌手術後給予輔助治療的價值，希望能降低復發率並改善患者總體存活率。

肝癌患者於手術後的癌症復發模式可分為早期復發和晚期復發。

早期復發主要由微小轉移灶所驅動，這些早期復發患者其肝癌通常是腫瘤分化差、腫瘤負荷大，。這些特徵為篩選適合接受輔助治療的高風險患者提供了重要依據。而晚期復發則主要受到肝癌患者所合併之潛在肝臟疾病的影響，例如:肝硬化，在此背景下新發的腫瘤病灶。

肝癌術後輔助治療的目標，主要是延遲癌症的復發，藉以改善存活率，使更多患者獲得治癒機會。然而，肝癌術後輔助治療所面臨的挑戰是需要平衡治療帶來的獲益與其帶來的副作用之間的關係。與晚期肝癌相比，早期階段患者對治療副作用的耐受閾值更低，這點也讓肝癌術後輔助治療必須具有更好的安全性。

通常認為，肝癌術後復發風險最高的患者應該最能從肝癌術後輔助治療中獲益最大。肝癌術後輔助復發的主要風險因子，包括甲胎蛋白（AFP）升高、腫瘤分化差、血管侵犯以及腫瘤負荷大。然而這些因素已經成為設計肝癌術後輔助治療之臨床試驗中潛在獲益族群的關鍵指標。

然而，過去大型隨機對照試驗都未證實輔助治療對肝癌術後患者有明顯獲益。例如隨機、雙盲、安慰劑對照性的3期STORM研究，評估了肝癌術後或是進行局部消融術後，使用標靶藥物sorafenib做為輔助治療的療效和安全性。但研究結果未能達到預期目前，肝癌術後輔助標靶藥物sorafenib與安慰劑組的中位無復發生存期分別為33.3個月和33.7個月，無統計學上的差異意義。

隨著免疫檢查點抑制劑藥物的合併治療在晚期肝癌中顯示出具有顯著改善存活率的優勢，研究人員目前已經開始積極探索免疫檢查點抑制劑藥物在輔助治療領域的應用潛力。多項針對肝癌術後或是進行局部消融術後後高復發風險之肝癌患者的輔助免疫治療，目前有許多3期臨床試驗正在進行，包括EMERALD-2、CheckMate-9DX、IMbrave050和KEYNOTE-937等。

免疫檢查點抑制劑藥物的合併治療用於肝癌之術後輔助治療，目前已經公布之IMbrave050的試驗結果，該研究評估肝癌術後或是進行局部消融術後，使用PD-L1抑制劑atezolizumab (阿替利珠單抗)搭配VEGF標靶藥物bevacizumab(貝伐珠單抗)之術後輔助治療，對比主動監測，在高復發風險肝癌患者中的療效和安全性。研究收錄了肝功能屬於Child-Pugh A級、具有高復發風險因素（例如腫瘤直徑>5cm、腫瘤數量>3個、微血管侵犯或Vp1-2型的肉眼癌栓、病理分級為3-4級）的肝癌患者。初期之分析結果令人驚艷，在中位追蹤17.4個月時，atezolizuma+bevacizumab治療組的中位無復發生存期部分，顯著優於主動監測組（風險比為 0.72）。然而在更長時間的追蹤後（中位追蹤35.1個月），這種中位無復發生存期待給病患的獲益未能持續出現。但值得注意的是，進一步的事後分析發現，在超出up-to-7標準(up-to-7標準=最大腫瘤直徑（公分）+腫瘤數目≤7)的肝癌手術切除患者中，atezolizuma+bevacizumab治療組的中位無復發生存期數值上，確實顯著優於主動監測組，中位無復發生存期分別為16.9個月與 13.7個月（風險比為HR 0.84），這暗示這些特殊族群很可能會從術後輔助標靶聯合免疫之輔助治療中獲益。

由於2020年美國FDA加速核准Nivolumab( 納武利尤單抗)+ ipilimumab(伊匹木單抗)可用於肝癌患者，Nivolumab與 ipilimumab雙免疫治療是當今第一個且唯一核准可用於sorafenib(索拉非尼)一線治療失敗後的雙免疫療法。在肝癌手術之前與之後給予免疫藥治療方面的研究，一項隨機、開放標籤的第二期研究，探索了手術之前與之後給予單藥Nivolumab免疫治療對比Nivolumab與 ipilimumab雙免疫治療，用於手術可以切除肝癌患者的療效。研究發現這兩種方案均安全可行，單藥Nivolumab免疫治療對比Nivolumab與 ipilimumab雙免疫治療的主要病理緩解（MPR）率分別為33%和27%，中位無復發生存期分別為9.4個月和19.53個月。這個結果為手術之前與之後給予Nivolumab與 ipilimumab雙免疫治療在肝癌患者術後輔助使用提供了初步支持證據。

免疫細胞療法作為一種革命性的治療方式，顯著改變了癌症治模式療。它是一種特殊形式的免疫療法，利用活免疫細胞作為治療癌症的治療藥劑。與傳統藥物不同，細胞療法被認為是“活體藥物(living drug)”，然而這些免疫細胞治療產品目是客製化的，需要先進的製造技術。

使用自體的免疫細胞治療也在肝癌患者術後輔助治療中展現出潛力。在韓國有五所大學附屬醫院共同進行的一項隨機性對照的臨床試驗，該研究者評估了術後輔助使用自體CIK(細胞激素誘導的殺手細胞)的癌症免疫細胞治療對肝癌患者的影響。研究結果令人振奮，接受CIK輔助治療的患者在RFS上顯著優於對照組，OS也有所改善。具體而言，術後輔助使用自體CIK(細胞激素誘導的殺手細胞)的癌症免疫細胞治療與只有觀察這兩組的中位無復發生存期分別為44個月和30個月（風險比為 0.72），9年的無癌症復發率分別為25.4%和16.1%；9年的存活率分別為74.3%和66.6%（風險比為 0.70）。該研究結果表明細胞免疫治療可能是另一種有前景的輔助治療策略。

儘管目前沒有強有力的證據去支持在肝癌患者於術後應該常規使用輔助治療，但正在進行的3期臨床試驗有望在不久的將來提供更為明確的證據。雖然IMbrave050在延長追蹤後的整體結果為甚理想，但在特定患者身上（如:超出up-to-7標準的患者）卻發現可能從標靶免疫之聯合輔助治療中受惠，這為未來找出精確識別最可能從術後輔助治療中獲益的特定患者群體，提供了契機。

而未來肝癌術後之輔助治療的研發方向將更多元化，而免疫藥物及免疫細胞治療已經展現出可能為降低肝癌術後復發風險帶來了新希望。

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