血液腫瘤科 陳駿逸醫師

大腸直腸癌然是全球重大的健康負擔，是癌症相關死亡的第二大原因。每年全球新診斷出大腸直腸癌有190 萬人，是全球第三大常見癌症，也是全球癌症相關死亡的第二大原因。根據台灣國健署癌症登記顯示，2021年共16,238人罹患大腸直腸癌，為台灣十大癌症發生人數第二名，發生率近2年連續下降。 其中，大腸癌人數共10,347人，位於下段的乙狀結腸、直腸及肛門癌人數為5,891人。

局部晚期大腸直腸癌（包括區域淋巴結轉移）患者的 5 年總體存活 (OS) 率為 75%，而遠端轉移則降至 15%。

這個數據強調了轉移性大腸直腸癌更有效療法的需求尚未得到滿足。免疫療法現在被認為是癌症治療的第五大支柱，可以補充手術、放射、標靶治療和化療，從而顯著改善癌症患者的治療效果。而免疫療法是針對癌症的免疫反應的治療策略。幾十年來人們一直對免疫療法感到興趣，但中間有許多挫折，但免疫檢查點抑制劑的成功又重新激發了人們對癌症免疫治療的興趣。如今，有數千種免疫療法正在開發中，使其成為腫瘤學中成長最快的領域之一。

免疫療法可大致分為3種主要類型：免疫檢查點抑制劑（ICI）、癌症疫苗和免疫細胞療法。

ICI 是針對 CTLA-4（促進 T 細胞活化）和 PD-1/PD-L1（促進 T 細胞介導的免疫殺傷）所開發的單株抗體。迄今為止，免疫檢查點抑制劑在免疫腫瘤學的領域中影響最大，免疫檢查點抑制劑抑制免疫反應的負向調節因子，而癌症通常會上調免疫反應的負向調節因子來導致抑制免疫的反應。目前，針對CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞抗原4）和PD-1（程序性細胞死亡蛋白1）相關蛋白的單株抗體已經在臨床上應用，並已成功治療一些血液癌和實體癌症。在大腸直腸癌中，免疫檢查點抑制劑也有顯著的療效，但僅限於具有高度微衛星不穩定性/錯配修復缺陷的大腸直腸癌，甚至可以治癒部分這類大腸直腸癌 患者。然而高度微衛星不穩定性/錯配修復缺陷的大腸直腸癌在早期患者只有15%和晚期轉移性則只有3-5%的一小部分人群。

癌症疫苗以類似於根據病原體的疫苗的疫苗製劑的形式。遞送腫瘤抗原，或透過輸注負載腫瘤抗原的樹突狀細胞（DC）來遞送腫瘤抗原。癌症疫苗可以激發免疫反應來攻擊癌細胞。有多種類型的癌症疫苗接種策略正在開發中。然而，目前只有兩種美國食品藥物管理局(FDA) 核准的預防性疫苗可預防病毒（B型肝炎病毒和人類乳突病毒）引起的癌症，以及一種FDA 批准的樹突狀細胞(DC ) 疫苗(Sipuleucel-T) 可治療癌症前列腺癌。卡介苗 (BCG) 疫苗最初用於預防結核病，現在已經被 FDA 核准用於治療膀胱癌。

細胞療法是將體外擴增的 T 細胞和 NK 細胞輸注回癌症患者體內。這些細胞可能是擴增的腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL) 或細胞激素誘導的殺手(CIK) 細胞，或透過添加嵌合抗原受體(CAR) 或透過基因工程去進行修飾表達腫瘤抗原特異性T 細胞受體(TCR)的細胞。而 CIK 細胞本身就會表達天然的T 細胞受體(TCR)和自然殺手細胞的受體 (NKR)。

細胞療法中，將離體擴增的淋巴細胞（主要是 T 細胞或 NK 細胞）注射回患者體內以治療癌症。這些淋巴細胞可以來自同一患者（自體）或 MHC 匹配（同種異體）的捐贈者。此外，T細胞也可以透過基因工程去修改T細胞受體（TCR）的表達，透過MHC分子辨識腫瘤抗原，而T細胞和NK細胞也可以透過基因工程表達嵌合抗原受體（CAR）來誘導成具備不需要依賴MHC的癌症殺傷能力。目前，有幾種用於大腸直腸癌的 CAR-T 細胞療法候選藥物正在研究中。

而不需要基因工程的過繼性細胞療法包括腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法和CIK細胞療法。 TIL 療法依賴腫瘤來源的淋巴細胞之擴增，從而豐富了癌症特異性的 T 細胞。 TIL 療法已被證明可以對 KRAS 陽性之大腸癌患者產生積極的結果。目前已經有六項針對大腸癌患者之TIL 療法的臨床試驗正在進行中。

CIK 細胞是透過擴增週邊血液中的單核細胞產生，進而讓其具有天然的T 細胞受體(TCR)和自然殺手細胞的受體 (NKR)，可以進行癌症識別功能的 T 細胞混合物。 CIK細胞療法已用於實體瘤和血液癌症。 CIK 細胞療法是唯一一種已經在 大腸癌治療中進行廣泛試驗的過繼性細胞療法。CIK細胞療法是一種有潛力滿足此需求的免疫細胞療法。 CIK 細胞療法治療 大腸直腸癌有許多的臨床試驗報告，呈現出可以改善了當今大腸直腸癌標準治療的臨床成績。

CIK細胞療法在大腸直腸癌的臨床應用現狀

l   CIK細胞療法合併樹突細胞疫苗

樹突狀細胞 (DC) 是發揮關鍵作用的抗原呈現細胞，DC會捕獲和處理抗原後呈現給 T 細胞。負載有腫瘤相關抗原的 DC 可以用於癌症治療中的DC 疫苗。DC與 CIK 細胞療法相結合（DC-CIK 療法）， CIK 細胞和DC 之間的相互作用，會導致這兩個群體中免疫刺激表面分子表達的變化，DC 釋放的IL-12 會顯著增加，並增強CIK 細胞對於具有抗藥性表型的癌細胞株的細胞毒殺性。

收錄了826 名實體癌症患者的12 項隨機對照試驗的統合分析發現，DC-CIK 療法與化療相結合，證明與單獨化療相比，存活率、無疾病存活率和腫瘤治療緩解率都有顯著的改善。然而，進一步的統合分析比較了 10 項 CIK 細胞單一療法與 16 項 DC-CIK 療法試驗的結果，顯示 DC-CIK 療法並未比 CIK 細胞療法搭配化療，更能提供額外的益處。DC 疫苗是一種新興的免疫療法，其生產方案比 CIK 細胞更加多樣化。該研究觀察到缺乏更好的幫助，可能是由於DC-CIK方案多樣性，包括負載的腫瘤抗原的類型。因此需要進行一項比較 DC-CIK 與 CIK 細胞療法的臨床試驗，以確定其在大腸癌治療中的益處。

l   CIK細胞療法合併化療

免疫檢查點抑制劑藥物在大腸癌中的臨床應用，目前僅限於微衛星不穩定性 (MSI) 高和 DNA 錯配修復 (MMR) 缺陷性疾病的大腸癌患者。化療仍然是大腸直腸癌最常見的治療方法之一，化療聯合免疫檢查點抑制劑藥物治療在其他實體癌中是一種廣為接受的方法，例如低PD-L1 表達的非小細胞肺癌，其中單一免疫檢查點抑制劑藥物療法的療效較為遜色。因此，正如大多數大腸癌之細胞治療試驗所報告的，將 CIK 細胞治療與化療相結合似乎是更優質的。70 項研究中有 66 項將 CIK 療法與化療結合，其中 FOLFOX 或 XELOX 是最常見的化療方案。CIK與化療聯合治療，會比 CIK 單一療法更具有優勢，因為它能夠更快速的細胞減滅。由此產生的腫瘤細胞死亡可能會進一步增加腫瘤抗原向免疫細胞的呈現，從而增強 CIK 細胞治療的益處。在一項針對 3-4 期的大腸癌中的研究，化療等標準抗癌治療可以增強 CIK 細胞對腸癌患者的臨床益處。

目前尚不清楚化療是否會改變患者自身的 CIK 細胞。回顧性比較了完全切除腸癌患者的輔助化療，合併或不合併 CIK 治療。對前 4 個療程的每個治療療程採集的血液中產生的 CIK 細胞，進行了流式細胞儀的表型分析。結果顯示，CD3+ CD8+細胞比例保持不變，而到了第4個治療週期，CD3+ CD4+細胞會減少，CD3-CD56+和CD3+ CD56+細胞增加。而對不可手術切除的轉移性大腸癌患者的分析，也顯示了類似的結果。這告訴我們一件事，從化療患者身上所收集的PBMC。 可能不會影響後續CIK 細胞的培養生。

系統性資料回顧支持CIK 療法與化療同時的或序貫性地回輸，但是對患者的生存獲益是沒有差異的，但大多數轉移性大腸癌患者會需要持續給予化療，通常療程直到疾病再度惡化或無法耐受的毒性，如此才會有更好的疾病控制。晚期患者的CIK 療法與化療如果同時的輸注，則可以考慮減少化療藥物的使用劑量，從而最大限度地減少化療相關的累積毒性。

與標靶單株抗體與免疫藥物的協同作用

單株抗體（包括免疫檢查點抑制劑）已經是大腸直腸癌的標準治療。將這些單株抗體與 CIK 細胞療法相結合可能更容易轉化在臨床使用。如前所述，腫瘤組織中的 PD-1/PD-L1 表現是 CIK 細胞治療是否有益處的正面預後預測因子。此外，免疫檢查點抑制劑可以透過阻斷 CIK 細胞中的檢查點抑制，來增強 CIK 細胞的細胞毒殺性能力。 在某些癌症中，預測 CIK 細胞療法的良好長期臨床結果的患者生物標記有所報導，但在結直腸癌中卻沒有。最近的報告表明，肝細胞癌腫瘤浸潤中TIL 的 PD-1+高，或乳癌腫瘤組織中 PD-L1 的高表達，會導致接受 CIK 細胞治療的患者的生存結果得到改善。

免疫檢查點抑制劑僅適用於具有高突變負荷的大腸直腸癌，或以腫瘤浸潤之TIL多為特徵的「熱」腫瘤。免疫檢查點抑制劑至關重要的是可以透過增加腫瘤中的 TIL 浸潤，來啟動冷轉向「熱」腫瘤的轉變。將 CIK 細胞療法遞送至「冷」的大腸直腸癌組織，也可能會導致進一步的發炎和 TIL 的浸潤募集，從而將其轉化為「熱」腫瘤。因此，免疫檢查點抑制劑與CIK 細胞療法組合，會增加受惠於免疫檢查點抑制劑的患者比例。總之，這表明在大腸直腸癌治療中，將CIK 細胞療法與免疫檢查點抑制劑合併使用，會產生協同作用。

標靶治療性單株抗體也針對大腸直腸癌中高度失調的生長因子路徑。針對皮生長因子受體（針對RAS野生型的單株抗體-cetuximab、panitumumab）、血管內皮生長因子（針對VEGFR的單株抗體-bevacizuman、ramicirumab）、和針對HER2的單株抗體-Trastuzumab deruxtecan，已在轉移性大腸直腸癌的特定人群中顯示出療效。有趣的是，透過與這些通常在大腸直腸癌細胞中過度表達的受體結合，這些抗體會誘導 ADCC(抗體依賴之細胞毒殺)之作用達到進一步的腫瘤清除。因此，與 CIK 細胞療法共同給藥，可以透過充當能夠標籤並啟動 ADCC 的的 CD16+ CIK 細胞亞群來改善臨床結果。

延伸這個概念，雙特異性 T 細胞接合劑 (BiTE) 是一種人工單株抗體，包含兩個不同的抗原結合域，一個專門設計用於與T細胞受體結合，而另一個則與腫瘤抗原結合。這種結合促進 T 細胞與癌細胞結合，從而產生對腫瘤細胞的毒殺性。。同樣，自然殺手細胞接合劑 (NKCE) 是一種與自然殺手細胞受體和腫瘤抗原結合的雙特異性抗體，目前也正在開發中。考慮到CIK細胞同時具有功能性T細胞受體和自然殺手細胞受體，這些新標靶藥物將適合與CIK細胞療法相結合。

接受 CIK 細胞療法治療時會出現輕微不良反應。更廣泛地說，CIK 細胞療法引起的副作用或移植物抗宿主疾病(GVHD)反映最小，使其非常適合同種異體過繼性細胞的療法。因此，CIK 細胞被期許可以用於同種異體 CAR T 細胞的開發。因此，我們可以設想，未來大腸直腸癌的CIK 細胞療法可以使用同種異體所提體的血液製品「現成」使用。目前也嘗試透過改變細胞培養中使用的細胞激素來改善 CIK 培養。

然而，必須先充分了解 CIK 細胞療法中的細胞成分，特別是負責這些細胞在體內壽命的前體細胞的身份，以及浸潤腫瘤並介導細胞毒殺性的關鍵效應細胞。雖然目前對這些細胞亞群有一些了解，但單細胞分析技術（例如單細胞RNA 測序(scRNA-seq) 和高維流式細胞術）的最新進展將使我們能夠識別關鍵的CIK 細胞亞群，以進一步富集它們。透過單細胞分析技術，我們更可以找出所存在的細胞亞群以及驅動其分化的關鍵訊號路徑和轉錄因子，如此會讓我們就如何為患者回輸最有幫助的成分，和對治療產品進行修改與建立品質保證篩選基礎，做出更明智的決定。

總之，CIK細胞療法治療大腸直腸癌的臨床試驗結果表明，儘管細胞培養和治療策略不同，臨床上仍然可以獲得效益。CIK細胞療法搭配大腸直腸癌的標準治療方案，將會增加這種療法的效益。

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