血液腫瘤科 陳駿逸醫師

大腸直腸癌是全球第三大最常被診斷出來的癌症。然而，25%患者屬於轉移性疾病，而患者的五年存活率僅為 10%。近年來，人們對癌症免疫療法有了突破性的進展，它具有控制轉移性疾病、延長疾病復發時間的潛力。

用於前列腺癌的Sipuleucel-T（Provenge、Dendreon），是首個自體治療性的疫苗，於 2010 年春季被美國FDA核准用於治療患有無症狀或症狀輕微的去勢抵抗性轉移性前列腺癌的男性。而針對大腸直腸癌患者的II 型癌胚抗原負載的樹突細胞(DC)疫苗試驗正在進行中（www.clinicaltrial.gov id：NCT 01219348）。

樹突細胞是一種有效地抗原呈現的獨特之免疫細胞子集，於 1973 年首次描述了它們。史坦曼也因為發現樹突狀細胞及其在適應性免疫中的作用，而獲得 2011 年諾貝爾生理學或醫學獎。

細胞激素誘導殺手（CIK）細胞是非主要組織相容性複合體所限制的 CD3+CD56+ T 細胞， Schmidt Wolf 等人首先將它們描述為具有顯著的增殖能力，並且比淋巴激素激活的殺手(LAK)細胞，在抗癌細胞溶解活性方面具有更好的優勢。

免疫細胞療法用於治療癌症，研究者對於醫學大數據中的MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、EMBASE、萬方資料庫、中國科技期刊資料庫和中國期刊網等來源的已發表論文進行了系統性回顧。已發布的數據由兩位作者使用預先定義的資料庫模板獨立提取。也評估了單篇論文的數據品質。比較單獨化療、與化療合併CIK/樹突狀細胞(DC) 合併治療（簡稱為DC-CIK療法）、之免疫治療的效果。使用隨機或固定效應模型的資料進行總結分析。

總共有七篇臨床試驗符合研究的標準 (共計有 533位大腸癌的患者)。整體分析顯示有顯著的生存獲益，支持 DC-CIK 免疫療法合併化療用於大腸癌的治療。 DC-CIK免疫治療與化療合併後，無疾病存活率會因此得到改善。在接受 DC-CIK 治療的患者，也觀察到整體治療有效率會顯著地有所提高 。此外，週邊血液的T淋巴細胞亞群分析發現，DC-CIK聯合化療組之CD4+ T細胞數量會有顯著地增加。

在這項研究中，作者探討了自體細胞來源的 DC-CIK 療法是否能夠提高大腸癌化療的療效。他們對幾個不同來源的、已發表論文進行了系統性的回顧分析。他們的研究結果支持DC-CIK免疫療法和化療的結合，確實在延長存活時間和增強免疫反應方面具有優越性。

近年來，人們對癌症免疫療法產生了極大的興趣，它具有控制轉移性疾病、延長復發時間，並且有機會成為預防癌症復發之積極有效措施的潛力。DC-CIK免疫療法合併化療，在延長患地者存活時間、增強免疫反應方面，於實證醫學之分析下，確實顯示出其具有協同強化標準化學治療的角色。

總體來說，該研究分析顯示 DC-CIK 療法可以提高大腸直腸患者的存活率、並改善臨床治療的有效反應。該研究也發現 DC-CIK 所誘導的改善療效方面，通常與他們會增強的免疫功能相呼應。因此，DC-CIK細胞可以增強大腸癌患者化療的療效。因此，該療法的功效，在於其作為大腸癌患者屬於有前景的輔助療法。然而，這種免疫療法可以在台灣可以執行。

在過去的幾年中，醫學界對免疫系統對抗癌症的理解不斷增加，癌症免疫治療臨床試驗設計的改進以及製造過程的合規性，為提高免疫藥物治療的功效和安全性。然而，DC-CIK 細胞治療的臨床研究成果，尚未就如何最佳優化它們達成明確的臨床共識。因此，該薈萃研究對臨床試驗結果進行了系統性的回顧和統合分析，確認了DC-CIK細胞搭配化療對大腸癌的治療效果。

DC-CIK免疫療法和化療合併治療後，一年、兩年和三年的無疾病存活率也有所提高。在接受額外 DC-CIK 細胞治療的患者中也觀察到整體的腫瘤緩解率是有所改善。此外，對週邊血液中T淋巴細胞亞群的分析研究發現，DC-CIK加化療組的CD4+T細胞的數量會顯著增加，這意味著抗腫瘤的免疫反應會因此增強。 然而DC-CIK治療後CD3+、CD8+和CD4+CD8+T細胞的數量沒有變化，顯示T細胞所誘發的對正常細胞之毒性並沒有加劇，不會誘發免疫治療相關的副作用。總而言之，DC-CIK免疫療法和化療的聯合治療用於大腸癌，在延長存活時間和增強免疫反應方面具有優越性。

Schmidt-Wolf 在 1999 年報告了第一個 CIK 細胞療法的臨床試驗，而 Steinman 和 Cohn 於 1973 年描述了第一個樹突細胞的臨床研究。其他研究則顯示 CIK 細胞和樹突細胞療法都具有抗腫瘤作用，越來越多關於 DC-CIK 細胞之臨床抗腫瘤活性的訊息，並且當系統性評估後會得出了一些發現。前瞻性研究的分析發現，與單獨化療相比，DC-CIK 療法合併化療可以提高大腸癌患者的存活率。相較之下，DC-CIK 療法加上化療並不能提高肝癌患者的存活率。與化療組相比，DC-CIK 組中的 CD4+ T 細胞百分比會有顯著地增加，證明DC-CIK細胞會增強大腸癌患者的抗腫瘤活性，然而DC-CIK治療後的 CD8+ 細胞百分比並沒有增加。此外，腫瘤特異性反應的產生是有效的、持久的，並且需要 T 細胞。免疫療法的治療效果通常與強烈的抗原特異性之T 細胞和 B 細胞反應的產生有關，而這種反應的增強可能會增加免疫療法的整體效果。眾所周知，週邊血液中腫瘤特異性的 CD8+ T 細胞（細胞毒殺性 T 細胞）的存在與臨床結果的改善並不相關。相較之下，一些研究顯示在腫瘤浸潤的 CD8+ T 淋巴細胞 (也就是腫瘤浸潤淋巴細胞，簡稱TIL)的數量，才是真正與大腸直腸癌預後改善之間有關聯性的。因此，與單純接受化療相比，DC-CIK免疫療法合併化療，能夠更精準地增加腫瘤浸潤淋巴細胞，讓其更準確地找出並殺死需要被攻擊的腫瘤細胞，如此有助於增加癌細胞對化療的敏感性，從而為大腸直腸癌的治療帶來希望。

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