自古以來，體溫的升高就被認為是人體針對病原體入侵的防禦免疫反應，用熱來治療人類癌症的概念可以追溯到希臘時代之希波克拉底的著作。

然而，熱作為癌症治療方式在過去幾十年才開始受到西醫界的嚴格評估。

人們發現可以用腫瘤溫熱治療來提高標準癌症療法（例如化療和放射治療）的效率，然而，免疫藥物與免疫細胞療法，可以與腫瘤溫熱治療互相結合來治療癌症，這其實是一個特別有趣的概念，因為腫瘤溫熱治療的顯著臨床效果，是對抗癌免疫系統的重新啟動，這點與免疫藥物與免疫細胞療法有雷同之處。

癌症擁有可以被免疫系統辨識的獨特之腫瘤抗原。樹突細胞在腫瘤部位攝取腫瘤抗原後，它們就能夠透過進入到腫瘤部位周遭之淋巴結、並對處於其內的淋巴細胞針對欲攻擊之癌症進行相對應之免疫的教育與訓練，進而產生專一性的抗腫瘤免疫反應。在擴增產生後，大量具備有專一性的細胞毒殺性之T淋巴球會被運送到腫瘤部位，進行針對癌細胞的殺傷，即為適應性的免疫力，如下圖所示。

圖:透過熱治療可以改善抗腫瘤的適應性的免疫力

熱治療會影響多種因素，進而提高對腫瘤抗原的適應性的免疫力，最終產生針對腫瘤抗原的免疫反應。

身體出現發燒會導致體溫的生理設定值因此升高，透過體內之特定的溫度感應器增加核心的體溫。熱治療與發燒有根本上的不同，因為熱治療會升高核心的體溫，而不會改變生理的溫度設定點。.

越來越多的研究數據支持腫瘤溫熱治療可以作為癌症免疫治療的輔助好幫手。

臨床前和臨床研究結果均發現，搭配輕度的熱治療，亦即加熱溫度之需要在39–45°C範圍內。可以造成某些生理效應（包括癌細胞的死亡），而不會對鄰近的正常組織造成嚴重損傷時，並且可改善抗腫瘤的免疫反應。

熱治療的早期研究主要集中在高溫造成的細胞毒殺性作用和直接殺死腫瘤細胞上。儘管透過儀器將癌細胞或組織加熱至> 42°C 的溫度1 小時、或更長的時間，可以造成顯著的癌細胞被殺滅。因此，輕度的熱治療（即在發燒範圍內，39-41°C）和中度熱療（溫度達到41°C），在臨床治療上是比較容易實現，和病患較能夠耐受。

熱治療後會導致抗癌免疫反應的改善，其中之分子機制包括熱休克蛋白的產生、以及腫瘤抗原呈現細胞的活化和淋巴細胞運輸效率的提升。

溫熱治療會誘導的不同免疫活化機制。

(A) 加熱癌細胞會增加了 MICA(NKG2D的 配體)和第一類 MHC 的癌細胞表面的表達，如此會使癌細胞對 NK(自然殺手)細胞和 CD8+ T 細胞的裂解作用更加敏感。

(B) 加熱後的癌細胞會釋放 HSP(熱休克蛋白)，進而活化 NK 細胞和 APC(抗原呈遞細胞)。 潛在的HSP 含有腫瘤抗原，APC 吸收了HSP-抗原複合物，會將癌細胞其內的腫瘤抗原交叉呈現給 CD8+ T 細胞。

(C) 被加熱的癌細胞會釋放出外泌體。外泌體也是含有潛在腫瘤抗原的，當APC 吸收到了腫瘤抗原，就會將此抗原交叉呈現給 CD8+ T 細胞。

(D) 腫瘤中的免疫細胞，例如 NK 細胞、CD8+ T 細胞、樹突細胞(DC)，也會因為加熱而被活化。

(E)加熱後，腫瘤內的血管系統會變得更具有滲透性，且腫瘤內的血管系統上的黏附分子表現會增加，這將有利於免疫細胞在原發腫瘤和周遭引流的淋巴結之間的運輸效率提升。

HSP 是壓力誘導的蛋白家族，具有多種關鍵的細胞功能，通常透過其分子量來分類。HSP於 1962 年發現，是由於對果蠅製劑意外施加熱刺激後的產物。在過去的 30 年裡，熱休克蛋白存在於多種細胞、從原核生物到人類的物種中都有HSP。熱休克蛋白可以減弱細胞受到壓力後的影響，最初被賦予分子伴侶的功能，它們可以防止壓力反應期間之細胞內蛋白質的錯誤折疊和聚集。熱休克蛋白現在被認為是生理條件下多種細胞功能的中心介質，因為它們是具有細胞蛋白質活性、週轉和運輸的關鍵調節因子。在恆定狀態過程中，熱休克蛋白會確保適當的翻譯後蛋白質的折疊，並且能夠重新折疊變性的蛋白質，或標記不可逆損壞的蛋白質以進行破壞。

腫瘤細胞中的熱休克蛋白之活性是複雜多元的。熱休克蛋白存在於多種癌細胞類型中，可能為癌細胞帶來多種存活上的幫助。有證據證實，特定的 Hsp70會直接抑制癌細胞的凋亡。而熱休克蛋白也涉及在耐熱性的過程中所主導之對於潛在細胞毒殺性的高熱之抵抗力。

更具體地說，暴露於高溫的癌細胞，熱休克蛋白會合成和累積，以提供癌細胞的保護，使其免於受到進一步與熱相關的細胞毒殺事件影響，因為熱休克蛋白可以拯救或恢復重要的細胞內蛋白質，此耐熱性能夠產生一群對高溫隨後變化產生抵抗力的癌細胞。此外，已經有證據顯示熱休克蛋白不僅會影響會癌細胞的存活，而且還參與腫瘤血管生成、侵襲、轉移和永生化的機制，從而支持癌細胞的惡性表達。

但人體之免疫系統已經進化到可以利用熱休克蛋白作為「危險訊號」的能力，從而產生抗癌免疫反應的增強。遭受熱壓力或熱治療後之垂死癌細胞中會釋放出熱休克蛋白，進而會活化樹突細胞 ，將其轉化為成熟的樹突細胞。

樹突細胞的內吞癌細胞之作用，會增加第二型 MHC分子以及幾種共刺激分子在癌細胞表面上的表達，增強了免疫系統的腫瘤抗原的辨識作用。成熟的樹突細胞可以以抗原限制的方式，對淋巴細胞之作用型細胞進行編程，從而限制其對不表達腫瘤抗原的正常健康組織的攻擊，讓淋巴細胞專一性地去破壞癌細胞。

癌細胞表達獨特的腫瘤蛋白質，這些蛋白質可以作為抗癌免疫反應所需要的腫瘤抗原，癌細胞中存在有大量的基因突變，可以因此產生具有獨特抗原和抗原表位的蛋白質產物，並被免疫系統視為外來物。

而加熱至發燒範圍的熱治療，會造成或誘導癌細胞釋放出熱休克蛋白，並因此利用腫瘤細胞之熱休克蛋白，去增強樹突狀細胞針對腫瘤抗原的免疫反應之啟動。所以熱處理後，會啟動樹突細胞和針對癌細胞的全身免疫反應的產生。熱治療可以有效強化癌細胞的腫瘤抗原展示，使它們更容易受到程序性免疫的反應，進而達到清除癌細胞之作用。

也就是癌細胞所釋放的熱休克蛋白，可以作為靜止狀態之樹突細胞的有效活化訊號。因此，誘導樹突細胞成熟的能力似乎與癌細胞釋出的 Hsp 含量成正比。此外，使用 Hsp90 抑制劑可以消除癌細胞裂解物所誘導之樹突細胞成熟的能力。

再者，HSP 能夠介導腫瘤抗原的交叉引發(cross-priming)，這指的是細胞外熱休克蛋白與腫瘤胜肽複合後被內化的能力，並在樹突細胞中呈現，從而可以有效啟動針對腫瘤抗原的細胞毒殺性T淋巴球。

據研究，熱休克蛋白是由壞死的腫瘤細胞之裂解物所產生的，而不是由正在凋亡的腫瘤細胞產生的。與早期凋亡之癌細胞相比，壞死的癌細胞之裂解物會更有效地增強這種腫瘤抗原的交叉呈現。相反地，有些相互矛盾的數據則聲稱腎癌細胞、鱗狀細胞癌和胰臟癌細胞之凋亡後，也會讓樹突細胞的活化得到改善，這表明不同癌細胞的類型之間可能會存在差異性。

高溫熱治療可以充當癌細胞壞死或凋亡的介質。溫度、時間、與其他熱療和細胞殺傷相關的因素，很可能會影響癌細胞死亡的模式。在裂解前暴露於熱治療範圍（加熱至42°C，4小時）的癌細胞中，癌細胞中熱休克蛋白的表現會增加，隨之樹突細胞活化、引發腫瘤抗原的交叉的呈現，這作用會隨著熱治療劑量的增加，而顯著地增強。

使用熱治療結合腫瘤內的注射樹突細胞疫苗，用於治療黑色素瘤的一項臨床前研究。該研究目的在評估在熱治療引起的局部刺激因子存在的情況下，樹突細胞於原位負載了腫瘤抗原的幫助，腫瘤生長因而受到顯著的抑制，同時注射的樹突細胞會遷移至腫瘤引流的淋巴結，隨知會引發細胞毒殺性T淋巴球。

晚期黑色素瘤患者接受腫瘤內注射未成熟之樹突細胞的治療，伴隨或不伴隨輔助性的局部熱治療，然而熱治療的加入，確實可以延緩病情惡化的趨勢，改善 T 淋巴細胞的啟動，並在作用型之T細胞和調節性 T 細胞 (Treg) 於腫瘤浸潤之間，建立了良好的平衡。

由於熱休克蛋白能夠釋放腫瘤抗原時，透過腫瘤抗原來直接活化樹突狀細胞，因此透過熱治療可以實現局部和區域的刺激免疫作用。在一項使用小鼠前列腺癌模型的研究中，局部熱治療與腫瘤內注射樹突細胞相結合，當腫瘤內樹突細胞吞噬熱治療後所引發的癌細胞壞死之碎片，因而會誘導全身性 T 細胞所介導的抗癌免疫反應。最重要的是，與對照組相比，結合熱治療和腫瘤內樹突細胞注射治療，表現出顯著的腫瘤生長受到抑制。

在另一項使用小鼠肺癌模型的研究中，腫瘤局部熱治療（溫度達到42-43°C）後，所釋放的熱休克蛋白可以作為有效的自分泌和旁分泌的訊號分子，改善樹突細胞的遷移。有趣的是，這些實驗中的樹突細胞是透過樹突細胞中存在的 TLR4 依賴性機制，直接被腫瘤來源的 Hsp70 所活化的。總的來說，這些發現支持使用熱治療作為熱休克蛋白的誘導劑，並藉此充當“危險信號”，來激活抗腫瘤免疫反應。

自然殺手細胞(簡稱NK 細胞)是先天性抗癌免疫的重要介質，NK 細胞對熱治療會有反應。臨床試驗發現，暴露於發燒範圍的高溫可以改善內源性 NK 細胞對於幾種癌細胞的毒殺性。全身性熱治療也能改變 NK 細胞在全身的分佈，週邊血液的樣本中可以觀察到的 NK 細胞數量會因此而增加，顯示熱治療可以改善NK細胞的動員和改善免疫監視的能力。

總而言之，熱治療後，樹突和 NK 細胞的活化和功能確實會得到改善的，

而淋巴球運輸是一個受到免疫系統高度調控的過程，在多個層面上也會受到高溫的嚴格調控。加熱至發燒範圍內的全身性熱治療，已經被證明可以調節腫瘤淋巴管與血管內皮部位的黏附分子表現，會增加次級淋巴組織上關鍵之黏附分子 ICAM-1 的表達。淋巴結之內皮微靜脈和派爾氏集結是淋巴球進入、且與樹突細胞交互作用的有效門戶，熱治療可以強化這個系統，並允許淋巴球進入這個專門的淋巴結的情形增加。

值得注意的是，熱治療也可以直接作用於淋巴球，以改善其黏附的特性。暴露於發燒範圍的淋巴細胞，會表現出更好的L-選擇素/α4β7整合素的親和力，以及對腫瘤淋巴管與血管內皮部位的黏附分子的親和力，最終導致與常溫之對照組相比，更可以改善淋巴球對淋巴組織的歸巢的能力。

高溫對淋巴組織內皮細胞和淋巴細胞的綜合作用，可以促進免疫監察能力的提升。而=且熱治療會增加淋巴細胞進入淋巴結，增強淋巴細胞向淋巴組織的募集與訊聯，強化治療惡性腫瘤的免疫力。

熱治療可以透過調節特定類別的趨化分子，來增強淋巴細胞與淋巴管之內皮細胞的相互作用。這些趨化因子可以控制淋巴球的運輸和遷移、並會對高溫刺激做出反應。達到發燒範圍的全身性熱治療會強烈的增加 CCL21 的血管內展示，CCL21 是一種關鍵的穩態之趨化因子，可以介導淋巴細胞在小靜脈內的運輸。

且熱治療在多個層面發揮作用，透過涉及多種運輸分子的複雜互補機制來改善淋巴細胞和內皮細胞的相互作用，增強作用型之T細胞向腫瘤部位的運輸。暴露於高溫後的腫瘤微環境中之內源性中性白血球和淋巴細胞會積累性的增加，這都會讓在細胞免疫治療癌症方案，如果能添加熱治療，會有加分的好處。

淋巴細胞於淋巴組織的循環增加，對於癌症免疫力的強化是有必要的。對抗腫瘤的內源性免疫反應，會發生在腫瘤引流的淋巴結這獨特環境中。最初的腫瘤抗原的呈現和細胞毒殺性T淋巴球之克隆擴增的啟動，是在淋巴結中發生作用，而不能在這個特殊的區室之外發生。此外，淋巴結中所存在的樹突細胞，對於刺激抗腫瘤免疫反應的能力是至關重要的。而熱治療已經被證明可以改善 T 細胞的免疫監察能力，並且增加樹突細胞向淋巴結的運輸。

加熱之發燒範圍的腫瘤溫熱治療模式，其抗癌免疫力的提升，是透過熱休克蛋白釋放所誘導的樹突狀細胞活化以及細胞黏附分子的改善，來達到T細胞運輸效率的提升，這些都與提高免疫監察能力有關。

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