血液腫瘤科 陳駿逸醫師

腫瘤溫熱治療具有多重的免疫效應

腫瘤溫熱治療對免疫系統的影響是多重的。

腫瘤溫熱治療會導致癌細胞之腫瘤的抗原主動和被動釋放出來。在臨床上常用的 41-43°C 溫度之腫瘤溫熱治療下，HSP(熱休克蛋白)和腫瘤特異性的癌症抗原，可以從癌細胞的外泌體中釋放出來。當HSP 向癌細胞外的環境釋放增加，會增加腫瘤抗原的呈現，並因此刺激腫瘤周遭淋巴結的免疫細胞活性，從而促進抗癌免疫週期的啟動。

熱刺激後會釋放HSP(熱休克蛋白)，會部分透過上調 MHC-I、MHC-II 和多種共刺激的分子（例如 CD80、CD86、CD40），進而促進抗原呈現細胞對腫瘤抗原的攝取，爾後會遷移至淋巴結，隨後活化T 細胞。

此外，腫瘤溫熱治療可以增強 T 細胞所建構的免疫監視系統，還可以上調抗原呈遞細胞（例如樹突狀細胞)）上 Toll 樣受體 4 (TLR4) 的表達，並誘導細胞激素、趨化因子和一氧化氮的釋放，這些將有助於誘導適應性的免疫反應。而參與適應性免疫反應，包括 T 細胞和抗原呈遞細胞，同樣會對熱敏感。

腫瘤溫熱治療還可以透過增加c-FLIP（一種主要的抗凋亡調節因子）的消耗，來增加淋巴細胞的持久性，從而增強免疫主力部隊之T 細胞向腫瘤所在處的運輸效率，並誘導位於內皮小靜脈上的細胞間黏附分子1 (ICAM-1) 之表達，這個也會加強 T 細胞運輸至腫瘤組織的運輸效率。此外，腫瘤溫熱治療還可以增加腫瘤的血液灌注，並降低腫瘤內的間質壓力，這可能有助於治療性的共刺激分子或免疫效應細胞浸潤到腫瘤中，以及增加抗癌藥物至腫瘤組織的滲透率。

腫瘤溫熱治療還可以透過誘導識別腫瘤細胞表面的 MICA（MHC I 類多肽相關序列 A）之NKG2D的聚合，來增強自然殺手細胞的遷移和溶解活性。最後，腫瘤細胞的凋亡部分是會藉由熱壓力所誘導之效應 T 細胞中的 Fas 配體 (FasL) 和細胞激素的上調所導致。

鑑於腫瘤溫熱治療可以刺激免疫系統，包括腫瘤特異性的免疫反應，因此在免疫療法中加入腫瘤溫熱治療，可能會增加免疫系邦與免疫藥物療法的臨床效應。

腫瘤溫熱治療的新亮點 增強癌症免疫療法

利用溫度進行抗腫瘤免疫力的操作，為腫瘤溫熱治療的應用提供了一個全新的範疇。這裡提出的方法在幾個關鍵之處。

與使用放射治療強化免疫療法功效相比，腫瘤溫熱治療還具有幾個優點，這應該有助於免疫療法和熱治療的臨床整合和擴大性的使用。這種新的核心概念包括不需要加熱整個腫瘤，就能夠引發腫瘤特異性的反應，且熱治療之更短的治療時間、熱治療更可以長期重複使用，都是熱治療強化免疫效應優於放射治療強化免疫療法之優越的地方。

使用腫瘤溫熱治療來增強免疫療法，導入了在免疫治療環境中應用腫瘤溫熱治療的新範例，讓腫瘤溫熱治療更為廣泛使用。且腫瘤溫熱治療可以用於增強放射線或化療的效果。許多二期和三期的試驗已經證明腫瘤溫熱治療與放療或化療聯合使用時的療效，但截至目前為止，熱治療在腫瘤學領域中仍然是一種未被充分利用的治療方式。儘管近年來利用率有所增加。

使用熱治療來增強免疫治療，代表了應用腫瘤溫熱治療的一個重要的新典範，可以藉此顯著降低治療成功的門檻。透過熱治療刺激腫瘤特異性和廣泛性的免疫反應，是不需要加熱整個腫瘤。僅僅透過對惡性腫瘤的一部分加熱，就有可能刺激腫瘤特異性的免疫反應，這解決了應用熱治療增強放射治療或化療的關鍵挑戰之一。熱治療確立為一種有效的免疫治療增敏劑，目前已在黑色素瘤、頭頸癌和膀胱癌所廣泛採用。

減少腫瘤溫熱治療的時間

雖然實務上會要求進行一小時的腫瘤溫熱治療，但引發所需要的免疫反應可能需要更為縮短、但更為頻繁的治療時間。通常腫瘤溫熱治療不可能與放射同時進行治療，但可以序貫性搭配放療使用。且更短的腫瘤溫熱治療時間與局部熱治療的相結合，應該更有利於患者的方便與接受度。

長期重複的使用腫瘤溫熱治療

重要的是，與放療只能一次使用相比，熱療可以重複使用且沒有任何限制。由於對正常組織的累積影響，反而讓放療的使用受到了限制，大多只能一次使用。通常，每個免疫療法療程中常規搭配熱治療，延長熱治療的療程，應該會產生更多的益處。

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