血液腫瘤科 陳駿逸醫師

腫瘤溫熱治療通常可與化療和放療合併用於癌症治療。最近，免疫療法已成為一個熱門的研究領域，透過同步進行之免疫療法和熱治療，目前呈現出令人振奮的新方向。

腫瘤溫熱治療是指利用熱量去提高全身和/或局部腫瘤組織的溫度，藉此治療惡性腫瘤。臨床上可以單獨使用腫瘤溫熱治療，也可與放射治療、化療、免疫治療等其他方法合併使用。腫瘤溫熱治療可以依給予的方式主要分為3類：局部腫瘤溫熱治療 、區域腫瘤溫熱治療及全身性腫瘤溫熱治療。

局部腫瘤溫熱治療可以提高局部腫瘤的溫度，藉此治療皮膚或自然體表上之腫瘤，例如頸部淋巴結轉移和皮膚腫瘤。

局部腫瘤溫熱治療也可以透過加熱，去增加其對於器官或四肢的灌注，或是進行腹腔內熱治療，通常也可與化療和深部腫瘤的射頻消融合併使用。而全身性腫瘤溫熱治療多用於治療轉移性的癌症。

熱治療是一種根據腫瘤組織和正常組織對熱的不同反應，加熱病變部位以治療腫瘤的療法。腫瘤中的血管與正常組織的血管不同。正常的血管系統是由小動脈、微血管和靜脈組成的網路。相較之下，腫瘤血管聚集成混亂的毛細血管網絡，其中大部分缺乏平滑肌肉層和神經支配。局部熱治療可以造成血管擴張，血流灌注增加，改善腫瘤的氧合程度，進而減輕發炎和深部組織充血，並降低痛覺神經的興奮性，進而緩解疼痛。

但當加熱溫度高於42°C 時，腫瘤血管系統會因滲透性增加，而直接受損，導致微環境中液體和蛋白質的積聚，並導致間質液的壓力升高，進而導致血管受壓和進一步的血管灌注減少。但在加熱至輕度高溫的過程中，反而導致腫瘤血管的損傷機制，腫瘤的生長和增殖會受到抑制。細胞骨架和細胞膜結構的改變，可以破壞腫瘤細胞的運動、細胞內的訊號傳導，進一步抑制腫瘤的生長和轉移。

區域性加熱至輕度高溫的腫瘤溫熱治療合併化療，可以提高乳癌多發性肝轉移患者的化學治療效果，過程中可以顯著加速化學分子氧與細胞代謝物之間的相互作用，導致腫瘤及其微環境中的氧化壓力顯著增強，並增加化療誘導的細胞凋亡。

對於晚期卵巢癌和大腸直腸癌，廣泛的腹膜轉移往往是預後不良的象徵。在這些患者中，腹膜復發是一個主要問題。由於腹腔給藥的高選擇性和局部腹腔內化療的藥物動力學特徵，讓HIPEC(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy /腹腔溫熱化學治療) 對晚期卵巢癌和大腸直腸癌患者的生存具有積極幫助的報告越來越多。而HIPEC是一種利用加熱化療藥物去的局部清除腹腔癌細胞之治療方法，其原理是基於熱對癌細胞的直接細胞毒殺作用和間接減少抗癌藥物的毒性。

因此，對於晚期非手術之癌症患者，區域性腫瘤溫熱治療通常會與化療合併使用，通常不單獨地使用。通常在化療療程的第一天和最後一天進行區域性之腫瘤溫熱治療，持續 60 分鐘，溫度為 40°C 至 42°C。

單獨之腫瘤溫熱治療或是合併放療，對於局部晚期子宮頸癌的治療具有特殊意義。腫瘤溫熱治療可以提高局部晚期子宮頸癌患者的生存率、並減少放療之毒性。放射治療治療局部晚期骨盆腫瘤。放療後1～4小時給予腫瘤溫熱治療 ，每週1次，共5次。當腫瘤加熱達到42°C後繼續治療60分鐘，通常也可以長達90分鐘。在多中心的三期試驗發現，局部晚期子宮頸癌患者在放射治療與腫瘤溫熱治療相結合後，3 年的存活率幾乎翻了一倍，從27% 增至51%。放療和腫瘤溫熱治療相結合，可以提高3 年的存活率。

腫瘤溫熱治療的溫度，不僅有助於治療癌症的有效性，而且腫瘤溫熱治療之時機也很重要。此外，外部照射式之放療和腫瘤溫熱治療之間的時間間隔，與復發風險和存活率有關。短期組（<79.2 分鐘）和長期組（>79.2 分鐘）的 3 年復發率分別為 18% 和 53%，而 5 年存活率為 52%和17%。兩組之間的副作用沒有顯著差異。可能是因為放療造成之大多數DNA的損傷，通常在放療後2 小時內會修復，所以在放療後2小時內給予腫瘤溫熱治療，會讓治療效果更好。

對於頭頸部腫瘤，放射治療也是主要治療手段，但頸部腫瘤患者只有20%的局部復發晚期患者，可以透過手術或再次放射治療的方式來進行治療，並且再次放療或手術後的疾病控制率僅僅只有26%～52 %。儘管此時提供放射治療和化療的結合是提高了存活率，但毒性卻也增加了。一項第三期之臨床試驗，其中 56 名局部晚期頭頸癌患者被隨機分配接受放射治療，其中28位有接受局部腫瘤溫熱治療、26位沒有接受局部腫瘤溫熱治療。單獨放射治療組和腫瘤溫熱治療合併放療組的腫瘤完全緩解率分別為 42% 和 79%，再次放療加上局部腫瘤溫熱治療會讓腫瘤再次全消的比率會增加近1倍之多，且未觀察到明顯的毒性反應增加。

放射治療更經常與深部腫瘤溫熱治療相結合，多用於婦科與泌尿系統及消化道癌症及其他對放射敏感的惡性腫瘤。腫瘤溫熱治療常在放療間隔中進行，一般在放療後1～2小時進行，腫瘤溫熱治療之溫度需要達42℃，持續60～90分鐘。通常需要有特殊設備才能完成精確的深度腫瘤溫熱治療。

熱治療通常會增加一些先前對單獨放化療較不敏感的腫瘤，讓其轉變成對常規放化療有敏感性。2009年，一項針對45名高風險T1和T2期膀胱癌患者的回顧性研究。經尿道電切手術後，患者每週連續5天接受全膀胱和骨盆腔淋巴結的放射治療，每週接受一次之區域性深部腫瘤溫熱治療（RHT）。 如果當日有RHT 後則於60 分鐘內開始給予放療。整個放射治療過程中，腫瘤溫熱治療之次數最低和最高分別為5次和7次。此外，鉑類合併5-Fu之化療被安排在治療計畫的第一週和第五週。中位追蹤時間為 34 個月，腫瘤的完全緩解率高達96%。 3年局部無復發生存率為85%，3年存活率率為80%，疾病特異性存活率為88%，無轉移之存活率為89%，膀胱保留率更是高達96%。整體而言，患者對自己的生活品質感到滿意。

局部腫瘤溫熱治療於術前之輔助放化療的潛在應用，可以提高直腸癌的病理學上之腫瘤完全緩解率（pCR）。 2007 年至 2010 年間，106 名局部晚期直腸癌患者接受了術前輔助放化療，患者接受為期 5 週、每週 5 次的放療。放療後立即給予區域性腫瘤溫熱治療，每週一次或兩次之局部腫瘤溫熱治療，目標溫度為40.5℃，持續時間至少60分鐘，但不超過90分鐘。此外，在治療計畫的第一週和第五週持續輸注5-FU化療藥物。當治療計畫結束後4至6週，則進行低位前切除術或腹會陰切除術，並且接受了全直腸系膜切除術。而放化療組與合併放化療+熱療組的病理學上之腫瘤完全緩解率，分別達到6.7%和16.4%，接受至少4個腫瘤溫熱治療療程的患者，病理學上的腫瘤完全緩解率更增加到22.5%。這項研究的一個特別有趣的發現是，靠近肛門緣的低位直腸癌症患者，在術後搭配同步放化療+熱治療，表現出更好的括約肌之保留率從35%提升到57%。多項研究也證明對於直腸癌患者，術前新輔助之放化療和熱治療相結合，比起單獨放化療，會有更好的局部腫瘤控制率和生存上的獲益。

結論與未來方向

目前熱治療已經廣泛應用於臨床，在多種癌症的臨床試驗中取得了良好的療效。目前傾向癌症熱治療與其他癌症療法的結合。熱治療透過直接誘導免疫細胞、增加癌症藥物的滲透性、增強放射的敏感性、對於癌細胞DNA修復的破壞、釋放腫瘤抗原、活化免疫等方式發揮熱治療獨特的抗癌作用。

而熱治療成功與否的關鍵是在加熱至何種溫度水平與施行加熱的時間，因此即時多點的監測溫度是很重要的。目前，傳統的局部熱治療模式，通常加熱至39.5℃至43℃的目標溫度下，進行60至90分鐘；而全身性熱治療通常加熱至39.5℃至42℃，時間持續不少於90分鐘。另外，考慮個體之差異，對於熱治療耐受性較差的患者，可以加熱至較低溫度下，適當地延長熱療的持續時間；而對於熱治療耐受性較好的患者，則可以加熱至較高溫度下，可以適當地縮短熱療持續的時間。

數學模型的研究證實了細胞外的熱休克蛋白濃度與致死癌細胞的數量以及溫度升高之間，呈現非線性的關係。透過熱治療的應用，腫瘤細胞壞死過程中細胞外熱休克蛋白的產生進而協助腫瘤抗原的釋放，爾後藉此活化抗腫瘤的免疫。這種誘導出來的抗癌免疫力，已經進一步證明有助於控制腫瘤的復發和轉移。

如此，仍然應該要思考如何在不影響正常組織的情況下，向目標腫瘤施加更為適當、充足的熱能，並準確定位與加熱體內目標位置是一個蠻大的挑戰。此外，還需要更多的數據來幫助指導熱治療的臨床實務，例如如何將其與其他抗癌療法相結合、使用上的順序編排以及各療法之間的間隔等。

近期大量癌症免疫治療的臨床試驗成績，引起了醫學界的關注。先前的體內和體外研究都已經證實，熱治療可以提高熱休克蛋白的表達，活化體內非特異性和特異性免疫反應。在一項研究中，對於錯配修復機制(MMR)缺陷 和錯配修復機制完整的不同癌細胞株，給予化療與免疫療法合併或不合併熱治療。預先熱治療處理會增加錯配修復機制缺陷之癌細胞對於化療與免疫療法之抵抗力達1.42 倍，而在錯配修復機制完整的癌細胞中，則觀察到MLH1 和MSH2的錯配修復蛋白可以增強化療與免疫療法之敏感性以及Hsp27 和Hsp72 的核共定位。

目前，以光為基礎之熱治療和奈米顆粒之熱治療（MHT）是這個研究領域的前沿。 MHT 是指利用磁性奈米顆粒暴露在磁場中產生熱治療所需要的熱量，從而透過細胞凋亡和壞死途徑來抑制腫瘤的存活。目前MHT的研究已取得較大的進展，包括奈米磁流體的介入治療和奈米溫度敏感之脂質體封裝化療藥物之標靶化療。前者是指將磁性奈米材料注射到腫瘤中心，應用交變磁場使得腫瘤局部產生60℃以上的高溫，達到熱治療腫瘤的目的。後者是指利用奈米溫度敏感之脂質去封裝化療藥物，然後利用溫度來控制藥物的釋放。目前正在進行一項2期臨床試驗，以研究多形性膠質母細胞瘤的奈米熱療法。

磁性奈米顆粒的挑戰在於相關的生物毒性、標靶和周圍溫度的檢測，更重要的是藥物釋放和進一步免疫活化機制的研究。以光為基礎之熱治療的進展是將光熱轉換效率高的材料注入人體，透過靶向識別技術將其聚集在腫瘤組織附近，在外部光源照射下將光能轉化為熱能的方法。殺死癌細胞。

在臨床實務中，區域性腫瘤溫熱治療合併放射治療、化療，已經證明區域性腫瘤溫熱治療是放化療的有效增敏劑，可應用於多種類型的癌症。放化療的模式根據臨床治療共識下所進行，而區域性腫瘤溫熱治療通常是在放療後立即進行，每週給予一次或兩次。在區域性腫瘤溫熱治療過程中可以將化療藥物注入體內。此外，在家熱治療的過程中應該要持續監測區域的溫度。達到目標溫度後，區域性腫瘤溫熱治療時間應至少持續60分鐘，且不得超過90分鐘。通常以90%腫瘤相關測量點達到的溫度（T90）和43℃參考溫度下的累積等效分鐘數（CEM T43）作為區域性腫瘤溫熱治療的有效指標。

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