血液腫瘤科 陳駿逸醫師

皮膚的表皮細胞受到人類乳突狀病毒感染，在型態上除了產生扁平疣，也可能發生「尋常疣」(verruca vulgaris)。在少數幸運的案例中，這類的病毒疣雖然有可能在人體免疫力的運作下，將病毒消滅而自行消退，但更可能發生的情況是，病毒利用某些方式逃避免疫力的監控 (這點和癌細胞會逃脫免疫力的監控是很像的)，而讓疣狀組織得以長期存在，甚至逐漸擴散蔓延，或是傳染給周圍其它的人。

而治療扁平疣與尋常疣有一種不錯的選擇，就是塗抹外用藥imiquimod(咪喹莫特/Aldara Cream/樂得美乳膏)，這是一種免疫調節劑，可刺激第七型類Toll受體(toll-like receptor 7, TLR7)，屬於類Toll受體致效劑(TLR agonist)，進而可以調節刺激皮膚的免疫反應，由自身的免疫系統來攻擊受到病毒感染的表皮細胞。

名人陳文茜最近告知其罹患黑色素瘤，大體上這是一種免疫治療敏感的癌症，但陳女士罹患之黑色素瘤，應該不是常見的皮膚來源之黑色素瘤，應該是屬於較為罕見的黏膜黑色素瘤，相對對於免疫檢查點抑制劑，例如pembrolizumab，反應較為不佳。而口腔黏膜黑色素瘤更是少見的黏膜黑色素瘤。但使用局部imiquimod來刺激自身的免疫系統來，我們可否將之合併使用pembrolizumab來治療口腔復發性黏膜黑色素瘤，真的有機會可以讓腫瘤組織出現病理學上的腫瘤完全緩解嗎?

Imiquimod於1997年二月獲得美國FDA核准正式上市，原始核可的適應症為生殖器與肛門部位的尖圭濕疣(也就是俗稱的菜花)，但在許多文獻中，imiquimod亦對一般的病毒疣可發揮治療功效，也可與其它治療方式合併進行。台灣市面販售之「樂得美」乳膏，就是含有imiquimod這一種療效的成份，可以改造人體免疫的反應，.讓人體製造更多的干擾素（interferon）。 干擾素是人體內自然產生的抗病毒物質，所以可以用來治療 18 歲以上成人生殖器外部的疣，肛門周圍的疣和濕性尖疣。

但其於癌症治療上確實有其潛力。如上所述，imiquimod是一種Toll受體致效劑，已經被證明具有透過啟動細胞凋亡和活化，來輔助 T 細胞所介導的抗腫瘤作用。當其與 Toll受體致效劑結合後，imiquimod會活化核因子-κB，從而刺激促發炎的細胞激素（介白素-6/8）和先天免疫的其他成分的產生。此外，要特別注意imiquimod透過將促凋亡和抗凋亡的Bcl 因子，轉向為促凋亡的Bax 蛋白，以及刺激粒線體細胞色素C釋放到胞質溶膠中，活化caspase-9 和caspase-3，從而增加腫瘤細胞的自我凋亡。

過去曾有人使用5％的Imiquimod軟膏外用，來清除皮膚的原位鱗狀細胞癌；而imiquimod先前也成功地被報告，可以用於原位治療來源於皮膚之黑色素瘤的治療。

而在施用imiquimod後，確實有助於抗腫瘤之免疫反應的活化，其中輔助性 T 細胞就增加了近九倍，治療後細胞毒殺性的 T 細胞的活化也增加（而非活性細胞毒性 T 細胞則減少）。且腫瘤微環境中的調節性T細胞（Treg；CD4+FoxP3+）等會抑制抗癌免疫反應的，進而促進腫瘤的發生和進展。當imiquimod治療6 個月後，發現Tregs 數量在慢性發炎的黏膜中會顯著減少，支持imiquimod在先天免疫中的強化作用。

imiquimod治療後，可透過活化輔助 T 細胞來誘導抗腫瘤反應，從而協助黑色素瘤的治療盡可能達到完全且持久的組織病理學緩解。且局部應用即可以對腫瘤產生最大的效果，而不會產生明顯的全身性副作用。因此，imiquimod乳膏很可能是有效治療口腔黑色素瘤的現有免疫調節療法的重要補充。

然而口腔黏膜黑色素瘤是種非常罕見的癌症，並且由於其侵襲性行為和在隱密位置無症狀表現的傾向而難以治療。即便手術切除後，癌症局部和遠端復發並不罕見。造成黏膜黑色素瘤的五年存活率仍然很低（20%–35%），突顯了這種癌症需要有突破性的治療。

針對皮膚來源的黑色素瘤，對於其常見突變基因的標靶治療藥物（例如 BRAF）已取得很大成功。然而，只有 15%–17% 的黏膜黑色素瘤含有這些基因突變。且黏膜黑色素瘤接受免疫檢查點抑制劑Nivolumab，總體反應率為23.3%，接受雙免疫檢查點抑制劑-Nivolumab合併Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏）治療的患者，總體反應率為37.1 %。療效遠遠遜色於皮膚來源黑色素瘤的治療成績。

口腔黏膜黑色素瘤之局部復發的多灶性病變，呈現高度的區域性癌化。外用 5%的 imiquimod藥膏，這是一種免疫調節劑，可以考慮於治療皮膚癌、癌前病變和癌症。於2021年醫學期刊J Immunother Cancer曾經報告一名 56 歲女性左前硬顎出現色素腫塊。切片顯示口腔黏膜黑色素瘤。由於手術切緣陽性，患者接受了後續的頸部清掃切除，並接受了 3 個月的temzolomide輔助治療。兩年後，又發現了兩個復發性癌症病變，後續並未手術切除，而改局部使用imiquimod藥膏治療 6 週後，皮變明顯縮小。爾後又加入輔助免疫檢查點抑制劑pembrolizumab，6 個月後的檢查觀察到腫瘤呈現組織病理學完全緩解。截至 2021 年 4 月，尚無黑色素瘤復發的臨床證據。

總之，imiquimod藥膏外用治療可以透過活化輔助 T 細胞，來誘導抗腫瘤反應，輔助免疫檢查點抑制劑，從而幫助黑色素瘤達到完全且持久的組織病理學緩解的目標。局部應用可以對腫瘤產生最大的效果，而不會產生明顯的全身性副作用。因此，5% 咪喹莫特乳膏是有效治療口腔黑色素瘤的現有免疫調節療法的重要補充。

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